Антибиотики

Антибиотики – продукты нормального обмена веществ любых живых организмов, способные убивать бактерии, грибы, вирусы. Их открытие связано с именем английского ученого Флеминга, впервые обнаружившего противомикробную активность зеленой плесени в 1928 году. А выделение действующего начала зеленой плесени (натриевой соли пенициллина) осуществил английский ученый Флори в 1940 году. Введение в медицинскую практику антибиотиков позволило эффективно лечить пневмонию, менингит, сепсис, ангину, кишечные инфекции, холеру, дизентерию, туберкулез и др.

Антибиотики имеют различное химическое строение.

Первая группа антибиотиков – β‑лактамные (пенициллины), эффективны при инфекциях вызванных грамположительными бактериями (стрептококки, стафилококки, пневмококки). Пенициллины оказывают выраженный эффект в отношении растущих микроорганизмов (бактерицидное действие). Они поражают бактерии в фазе роста, ослабляя их клеточные стенки, а учитывая, что для бактерий характерно необыкновенно высокое внутреннее давление, это приводит к разрыву клеточной стенки и уничтожению бактерии. Активность препаратов пенициллина определяют по антибактериальному действию на определенный штамм золотистого стафилококка. За единицу действия принимают активность 0,5988 г химически чистой кристаллической натриевой соли бензилпенициллина.

Результат скрининга «структура‑свойства» для пенициллина сводится к следующему:

1. Обязателен лактамный цикл (внутренний амид).
2. Обязательно наличие свободной карбоксильной группы
3. Важна бициклическая система.
4. Важна ациламинная связь.
5. Часто сера необязательна.
6. Цис-стереохимия обязательна в бициклической системе.

Серьезной проблемой, стоящей на пути использования пенициллина, кроме их малой кислотоустойчивости, является и возникновение резистентности – для пенициллинов это общая проблема, касающаяся и многих других препаратов. Например, микробактерии туберкулеза обладают природной резистентностью к пенициллину, а многие штаммы стафилококка, чувствительные к действию антибиотиков, достаточно легко приобретают резистентность к ним.

Важным механизмом такой резистентности микроорганизмов по отношению к β‑лактамным антибиотикам является образование бактериями ферментов – β‑лактамаз, которые раскрывают β‑лактамные циклыи тем самым лишают эти антибиотики возможности выступать в качестве ацилирующего агента, что и является основой их биологического действия. При этом пенициллин превращается в неактивное производное пенициллиновой кислоты.

Главный путь борьбы с этим явлением – поиск соединений, способных ингибировать эти ферменты и предотвращать инактивацию антибиотиков. Было установлено, что таким эффективным ингибитором β‑лактамаз является клавулановая кислота.

Сама по себе она не обладает антибактериальной активностью и применяется только с β‑лактамными антибиотиками. Интересно, что пенициллины являются синергистами стрептомицина (противотуберкулезный лекарственный препарат, относящийся к аминогликозидам).

Синергизм – одновременное комбинированное воздействие двух (или более) факторов, характеризующихся тем, что такое совместное действие значительно превосходит эффект каждого отдельно взятого компонента.

Скелет молекулы пенициллина наводит на мысль о том, что пенициллин состоит из аминокислот цистеина и валина, это может быть установлено с помощью меченых атомов. Пенициллин ингибирует синтез клеточной стенки, ослабляет мембрану бактериальной клетки и облегчает доступ стрептомицина не только к внеклеточным, но и внутриклеточным микобактериям туберкулеза.

У пенициллинов есть и минусы. Их отличает узкий спектр действия, и, что более существенно, они не подавляют грамотрицательные бактерии.

Учитывая, что пенициллин способен вызывать аллергическую реакцию организма, вполне понятны попытки синтеза аналогов, не обладающих аллергической реакцией. Сюда входит группа цефалоспоринов во многом сходных структурно с пенициллином. Они также содержат β‑лактамное кольцо, но здесь оно аннелировано (аннелирование – процесс пристраивания карбоцикла или гетероцикла к уже существующему в исходной молекуле циклическому фрагменту) не с тиазолидиновым, а с 3,4‑дигидро‑1,3‑тиозиновым циклом.

Цефалоспорины также проявляют бактерицидную активность за счет блокады D‑аланин‑узнающей полимеразы, ответственной за синтез новой клеточной оболочки бактерий. Пенициллины – антагонисты D‑аланил‑D‑аланинов. Главная особенность цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами большая устойчивость первых по отношению к β‑лактамазам. Цефалоспорины обладают более широким спектром действия, включая влияние на грамотрицательные микроорганизмы.

Американская фирма Lilly впервые продемонстрировала синтез лекарства, в котором пятичленное тиазолидиновое кольцо пенициллина превращается в шестичленное дигидротиозиновое кольцо цефалоспорина.

Наличие метильной группы в положении 3 для ряда цефалоспоринов обычно плохо сказывается на их активности, но значительно облегчает всасывание этих препаратов кишечником.

Рассмотрим механизм действия β‑лактамных антибиотиков. Как мы уже отмечали, для бактериальных клеток характерно необыкновенно высокое внутреннее осмотическое давление. От разрыва их удерживает стенка, прочность которой придает пептидогликал. В молекуле пептидогликала концевой всегда является пара D‑аланил‑D‑аланин (D‑Ala‑D‑Ala). Было предположено, что конформация пенициллина подобна таковой, если взять часть сложной аминокислотной цепочки D‑аланил‑D‑аланина при ее поперечном связывании пока это есть реакционный центр для фермента (т.е. мишень). Транспептидаза ошибочно допускает молекулу пенициллина вместо D‑аланил‑D‑аланина в активный сайт и реакция в активном сайте протекает уже с ним. В нормальном механизме амидная связь между двумя аланиновыми звеньями пептидной цепи расщепляется, и последнее звено аланина уходит из пептидной цепи в активном сайте. В пентаглицине последний фрагмент глицина может вступить в сайт и образовать пептидную связь с фрагментом аланина и таким образом удалиться из активного сайта.

Фермент может атаковать β‑лактамное кольцо пенициллина и открыть его также, как он делает это с амидной связью пептида. Поскольку пенициллин имеет циклическое строение, он не расщепляется на две части и не покидает активный сайт. Последующий гидролиз ацильной группы не происходит, т.к. глицин не способен вытащить из сайта объемную молекулу пенициллина.