Локализация некоторых ферментов в митохондриях гепатоцитов

Существует ряд ферментов, которые проявляют каталитическую активность в циркулирующей крови. Среди них выделяют, в первую очередь, ферменты, участвующие в свертывании крови, группу липаз и псевдохолинэстеразу (неспецифическая холинэстераза). Эти ферменты синтезируются различными органами, в частности, печенью, и секретируются в активном состоянии в кровь, где и катализируют специфические реакции. Другие ферменты, циркулирующие в плазме – их число достаточно велико – не играют роли катализаторов на этом уровне. Их присутствие в плазме зависит от физиологического обновления клеток, а также от выделения ферментов клетками во время их физиологической активности (напр., креатинкиназа при физическом усилии). Выход ферментов в кровь происходит благодаря проницаемости клеточных мембран, которые постоянно пропускают малые количества ферментов в кровь. Этот процесс усиливается либо при физическом усилии (напр., при интенсивном мышечном напряжении), либо при деструкции клеток.

В нормальных условиях концентрация ферментов в плазме крови не превышает определенных пределов, которые и считаются нормальными значениями. Постоянство концентрации в плазме каждого фермента обеспечивается балансом между скоростью деструкции клеток и скоростью инактивации и выведения ферментов с мочой. Длительность циркуляции ферментов в плазме много меньше, чем время существования их в клетке. Она выражается «периодом полураспада» - временем, по истечении которого активность фермента уменьшается наполовину.

Кака было уже отмечено выше, эндогенным энзимам присутствующим во внутренней среде организма в норме, противодействуют натуральные антиэнзимы, главным из которых является альфа-антитрипсин, вырабатываемый печенью. Таким образом, цитопатогенное действие энзимов проявится лишь при дисбалансе энзимемии и антиэнзимных систем.

Любое повреждение клеток приводит к росту активности ферментов, циркулирующих в крови – энзимемии. Спектр энзимемии и концентрация ферментов в крови соответствует как пораженному органу (наличие органоспецифических ферментов), так и глубине повреждения клеток (наличие ферментов, специфических для различных клеточных органелл). Так, для гепатоцитов специфичны два фермента - АлАТ и АсАТ (аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза). Однако, АлАТ локализуется исключительно в цитоплазме, в то время как 60% АсАТ находится в цитоплазме и 40% - в митохондриях. При неглубоких повреждениях гепатоцитов без повреждения митохондрий в кровь выделяются преимущественно цитоплазматические ферменты. Следовательно, отношение АсАТ/АлАТ, называемое отношением Де Ритиса, которое у здоровых индивидов равняется приблизительно 1,3, изменяется в случае гепатита, становясь меньше 1,0 (в пределах 0,7 – 0,4). Следует отметить, что в случае печеночноклеточной желтухи сывороточная активность АсАТ и АлАТ увеличивается на неделю раньше, чем увеличение концентрации билирубина. Уменьшение активности указанных ферментов до нормальных значений при благоприятном развитии, происходит через 5 – 7 недель, однако повышенные значения сохраняются до тех пор, пока продолжаются цитолитические процессы.

Активность щелочной фосфатазы в крови повышена при обструктивной желтухе, а также при остеобластической саркоме, при гиперпаратиреозе и метастатической карциноме. Уровень кислой фосфатазы повышен при раке простаты и некоторых новообразовательных процессах молочной железы.

Повышенные значения активности амилазы определяются при кишечной обструкции, остром панкреатите и диабете. Холинэстераза является одним из немногих ферментов, по уровню которого можно судить о функции почек - увеличение ее активности является частью нефротического синдрома.

6.6.2. Гиперкалиемия

Повреждения клеток ассоциируются с высвобождением из них калия с последующей гиперкалиемией. Рост концентрации калия в крови снижает градиент концентрации этого электролита между цитоплазмой возбудимых клеток и интерстицием, снижает потенциал покоя, изменяя и возбудимость клеток – сначала его увеличивает, а затем уменьшает вплоть до деполяризационного торможения. Особенно чувствительны к гиперкалиемии кардиомиоциты, которые первыми реагируют на этот дисгомеостаз, что проявляется характерными изменениями на ЭКГ.

6.6.3. Ответ острой фазы

Одной из стереотипных общих реакций организма на повреждение клеток является ответ острой фазы.

Ответ острой фазы представляет собой интегральный патологический процесс, сопутствующий клеточным, тканевым и органным патологическим процессам, характеризующийся комплексом реакций со стороны регуляторных и защитных систем с соответствующими изменениями гомеостаза организма.

Причинами ответа острой фазы являются клеточные и тканевые патологические процессы – повреждения клеток, некроз, дистрофии, региональные дисциркуляторные нарушения, воспаление, аллергия, новообразовательные процессы и др.

Ответ острой фазы инициируется биологически активными веществами, высвобождаемыми при активации, дегрануляции либо повреждении клеток мезенхимального происхождения: мастоцитов, макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов, эндотелиоцитов, фибробластов. Наиболее важными клеточными медиаторами твета острой фазы являются интерлейкины IL-1 и IL-6, фактор некроза опухоли (TNF-α), белки острой фазы. Названные медиаторы, высвобождаемые из клеток в интерстиций инициируют местную воспалительную реакцию, а будучи секретированными в системный кровоток взаимодействуют со специфическими рецепторами на клетках других органов, инициируя различные системные реакции острой фазы – реакции со стороны ЦНС, лихорадку, активацию эндокринной, лейкоцитарной и иммунной систем. Под действием первичных медиаторов печень секретирует белки острой фазы, которые также опосредуют различные эффекты общего характера.

Эффекты медиаторов острой фазы различны и многогранны.

Интерлейкин 1 – многофункциональный цитокин, секретируемый лейкоцитами, макрофагами, фибробластами, нервными и глиальными клетками. Он стимулирует циклооксигеназу и синтез простагландинов (провоспалительный эффект), обусловливает лихорадку (пирогенный эффект), стимулирует иммунную систему путем активизации лимфоцитов Т_h, активирует секрецию кортикотропина и глюкокортикоидов (стрессогенный эффект). Провоспалительный эффект IL-1 служит патогенетическим фактором в развитии атеросклероза, септического шока, ревматоидного артрита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, воспаления кишечника, почек.

Интерлейкин-6 продуцируется многими клетками (макрофагами, эндотелиоцитами, эпителиоцитами, иммуноцитами и др.), активируемыми бактериями, гетерогенными антигенами, медиаторами воспаления. IL-6 является основным стимулятором синтеза и секреции печенью белков острой фазы. Основными эффектами IL-6 являются активация секреции кортикотропина и глюкокортикоидов, лихорадка, стимуляция лейкопоэза с лейкоцитозом, дифференцировка В- и Т-лимфоцитов. Гиперпродукция IL-6 инициирует аутоиммунные и остеодистрофические процессы, воспалительные реакции.

Фактор некроза опухоли (TNF-α) синтезируется макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами, мастоцитами под действием бактерий и бактериальных токсинов, IL-1 и IL-6 и др. TNF-α обладает противоопухолевым действием и сильным провоспалительным действием, обусловливает кахексию при хронических заболеваниях. Гиперпродукция TNF-α вызывает системные токсические эффекты: уменьшение сократимости миокарда, недостаточность кровообращения, понижение артериального давления, снижение венозного возврата к сердцу, повышение проницаемости сосудов, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) и, в итоге, шок с полиорганной недостаточностью.

К белкам острой фазы, синтезируемыми и секретируемыми печенью, относят:

С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, фибриноген, гаптоглобин, α-1-антитрипсин, α-1-антихимотрипсин и др. Концентрация в крови белков острой фазы растет при повреждениях клеток. В то же время, концентрация других белков (трансферрина, альбуминов) уменьшается. Считается, что глюкокортикоиды и IL-1 стимулируют синтез белков острой фазы в печени.

Основными функциями белков острой фазы являются: инициирование воспаления, стимулирование фагоцитоза, связывание свободных радикалов кислорода, инактивация сывороточных ферментов.

С-реактивный белок является компонентом естественной защитной системы, стимулирует секрецию цитокинов, активирует комплемент, распознает и ассоциируется с гетерогенными антигенами на микробных клетках, опсонизируя их и способствуя, таким образом, их фагоцитированию.

Сывороточный амилоид А относится к липопротеидам высокой плотности, вызывает адгезию и хемотаксис лимфоцитов и макрофагов, способствует началу воспалительной реакции в атероматозных бляшках на стенке сосудов, предрасполагает к амилоидозу.

Фибриноген обладает противовоспалительным действием, создает необходимую основу для заживления ран.

Церулоплазмин обладает антиоксидантным действием, а гаптоглобин захватывает гемоглобин, высвобождающийся из эритроцитов в процесс внутрисосудистого гемолиза.

Антиферменты ингибируют активность ферментов, проникших в кровь при повреждениях клеток (трипсина и химотрипсина, эластазы, коллагеназы, плазмина, тромбина, ренина, лейкоцитарных протеаз), ослабляя их патогенные эффекты.

Проявления ответа острой фазы выражаются в активации нервной, эндокринной, иммунной систем. Клинически это проявляется общими симптомами (лихорадка, апатия, анорексия), артромиогенными симптомами (миалгия, артралгия), эндокринными проявлениями (гиперсекреция кортикотропина и глюкокортикоидов, инсулина, вазопрессина), метаболическими проявлениями (усиление катаболизма), изменениями показателей крови (гипоальбуминемия, появление белков острой фазы, ускорение СОЭ, активация комплемента, свертывающей системы, нейтрофильный лейкоцитоз и др.).

Биологическое значение ответа острой фазы диалектически двойственно: при адекватной интенсивности она благоприятна для организма защитной и восстановительной ролью; однако, при чрезмерной интенсивности она инициирует гиперергические воспалительные процессы, а также интегральные патологические процессы – шок и кахексию.

6.6.4. Лихорадка

Одновременно с воспалением поврежденного органа и ответом острой фазы, повреждения клеток, возникших в организме под действием патогенного фактора, вызывают и лихорадку.

Лихорадка (лат. febris, греч. pyrexia) – интегральный типический патологический процесс, характерный для человека и теплокровных животных, возникающий в ответ на повреждения клеток и воспаление, характеризующийся перестройкой терморегуляции и смещением точки регуляции температуры тела («set point») на более высокий уровень. Лихорадка проявляется временным повышением температуры тела вне зависимости от температуры окружающей среды и, обычно, сопровождается характерными изменениями метаболизма и функций систем и органов. В биологическом аспекте лихорадка представляет собой общую реакцию организма на потенциально патогенные биологические факторы либо на повреждения клеток и направлена на удаление патогенного фактора из организма, а также на восстановление нарушенной целостности организма. Таким образом, повреждение клеток, воспаление и лихорадка – неразделимые процессы, развивающиеся одновременно и направленные на реализацию одной задачи: восстановление гомеостаза организма.

Этиология лихорадки

Лихорадка может быть обусловлена только специфическими веществами – пирогенами (от греч. pyros – огонь). В зависимости от их происхождения пирогены подразделяются на несколько груп.

I. Первичные пирогены:

1) экзогенные пирогены:

– инфекционные экзогенные пирогены;

– неинфекционные экзогенные пирогены;

2) эндогенные пирогены;

II. Вторичные пирогены.

Первичные пирогены. Отличительная особенность первичных пирогенов состоит в том, что они не вызывают лихорадку непосредственно, но способствуют высвобождению вторичных (лейкоцитарных) пирогенов.

Экзогенные пирогены подразделяются на инфекционные и неинфекционные. К экзогенным инфекционным пирогенам относятся продукты жизнедеятельности (эндо- и экзотоксины) либо частицы умерших микроорганизмов, вирусов, паразитов (напр., микобактерия туберкулеза, стрепто- и стафилококки, гонококки, вирусы гепатита, инфекционного мононуклеоза и т.д.). Они являются частью микробных эндотоксинов. С точки зрения химического состава инфекционные пирогены представляют собой липополисахариды, белки (например, пирогены возбудителей дизентерии, туберкулеза). Мембраны грамположительных и грамотрицательных бактерий содержат очень активное вещество – мураминовую кислоту, являющейся компонентом мембранных пептидогликанов и мощным стимулятором синтеза вторичных пирогенов. Следует отметить, что токсические свойства экзогенных пирогенов не отражают степень их пирогенности: токсические дозы в несколько тысяч раз превышают пирогенные дозы. В случае повторного введения в организм бактериальных липополисахаридов (например, в виде очищенных пиретогенных препаратов – напр., пирогенала), их пирогенное действие снижается – возникает толерантность организма к пирогенам.

Экзогенными неинфекционными пирогенами являются также и иммунные сыворотки, человеческие иммуноглобулины, заменители крови и плазмы, а также белковые фракции плазмы, полученные из крови и назначаемые с целью лечения либо профилактики.

Эндогенные вещества с пирогенными свойствами содержатся в клетках организма и могут вызывать лихорадку при их высвобождении (напр., в случае механического повреждения тканей, некроза, инфаркта миокарда, асептического воспаления, гемолиза и т.д.).

В некоторых случаях возможны феброидные реакции, известные как эндогенные гипертермии. В отличие от лихорадки, они не обусловлены действием пирогенов, а возникают в результате стимуляции симпатической нервной системы (например, при стрессе), либо в результате прямого воздействия на клетки органов и тканей с разобщением окислительного фосфорилирования (например, при избытке тиреоидных гормонов).

Эндогенные гипертермии подразделяются на нейрогенные (центрального генеза – появляются при травме головного мозга, психогенные – неврозы, интеллектуальная и эмоциональная перегрузка, гипноз, рефлекторные – при уролитиазе, желчекаменной болезни, раздражении брюшины, сопровождаемом болевым синдромом), эндокринные (гипертиреоз, феохромоцитома), медикаментозные (пирогенные белковые и небелковые препараты, полипептиды, кофеин, эфедрин, антибиотики, сульфамиды), метаболические (семейная наследственная лихорадка, болезнь Фабри (дистопический липоматоз).

Вторичные пирогены представляют собой полипептиды либо белки с молекулярной массой в пределах от 155 до 4000 дальтон, которые называются еще лейкоцитарными пирогенами (ЛП). К лейкоцитарным пирогенам относят и 2 наболее активных полипептида, которые, согласно предложению Ж.Оппенгейма (1979), в настоящее время обозначаются как интерлейкин-1 (IL-1). IL-1 считается одним из ключевых медиаторов в патогенезе лихорадки и острой формы воспаления. IL-1 стимулирует секрецию простагландинов и белков острой фазы – амилоидов А и Р, С-реактивного белка, гаптоглобина, антитрипсина и церулоплазмина. Под действием IL-1 инициируется синтез интерлейкина-2 (IL-2) Т-лимфоцитами, а также усиливается экспрессия клеточных рецепторов. Кроме того,под действием IL-1 усиливается пролиферация В-лимфоцитов, стимулируются синтез антител и экспрессия мембранных рецепторов для иммуноглобулинов. В норме IL-1 не проходит гематоэнцефалический барьер, однако в случае нарушения проницаемости последнего (напр., при воспалении)

IL-1 проникает в преоптическую зону гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции.

Пиретогенными свойствами обладает и IL-1-α (выделяемый клетками сосудистого эндотелия, фибробластами), IL-6, лимфотоксин, фактор некроза опухоли, интерфероны и др. Источниками ЛП являются фагоцитарные клетки крови (нейтрофилы, моноциты), а также тканевые макрофаги, астроциты, Т- и В-лимфоциты. В отличие от первичных эндогенных пирогенов, вторичные пирогены не входят в состав клеток, а синтезируются только под действием соответствующего стимула. Таким стимулом для запуска синтеза ЛП может быть фагоцитоз частиц, содержащих в своем составе первичные пирогены: микроорганизмов, поврежденных клеток, иммунных комплексов, гетерогенных частиц и др.

Образование эндогенных вторичных пирогенов является основным звеном патогенеза лихорадки, вне зависимости от первопричины.

Патогенез лихорадки

Проникновение в организм экзогенных пирогенных веществ либо высвобождение из клеток первичных эндогенных пирогенов ведет к синтезу компетентными клетками вторичных эндогенных пирогенов (лейкоцитарных пирогенов). С момента контакта первичных пирогенов с макрофагами начинается синтез вторичных пирогенов. Механизм, определяющий синтез и выделение эндогенных пирогенов недостаточно изучен. На настоящий момент принят следующий взгляд на синтез ЛП. Для начала температурной реакции недостаточно действия только одного пирогена - необходимо наличие комплекса стимулирующих факторов (чаще наличие очага воспаления). Для синтеза и выделения вторичных пирогенов необходим латентный период, в течение которого наблюдается лейкопения, обусловленная адгезией лейкоцитов к стенке сосуда с последующим диапедезом и их секвестрацией в тканях. Синтез вторичных пирогенов происходит de novo и обусловлен дерепрессией специфического физиологического репрессора (по механизму feed-back), что проявляется усилением синтеза соответствующей рибонуклеиновой кислоты (м-РНК). Для высвобождения из клеток вторичных пирогенов необходимо присутствие катионов Ca²⁺ и K⁺. В отличие от первичных пирогенов (бактериальных и небактериальных), вторичные строго специфичны и могут считаться медиаторами лихорадки.

Вторичные пирогены, секретированные в жидкости организма, переносятся к центральной нервной системе (ЦНС), где действуют на нейроны центра терморегуляции в гипоталамусе. Установлено, что нейроны, расположенные в этой области гипоталамуса, имеют мембраны со специфическими рецепторами. Взаимодействие рецепторов с лейкоцитарными (вторичными) пирогенами, активируют систему аденилатциклазы. В результате в клетках увеличивается концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Кроме того, под действием вторичных пирогенов активируется циклооксигеназа, и таким образом усиливается синтез простагландинов Е₁, которые также увеличивают концентрацию цАМФ в гипоталамусе за счет ингибирования фермента фосфодиэстеразы. цАМФ напрямую изменяет чувствительность нейронов центра терморегуляции к температуре крови и к сигналам от терморецептров кожи. Предполагается, что под действием пирогенов точка регуляции терморегуляторного центра смещается на более высокую, чем нормальная, температуру, в результате чего центр терморегуляции воспринимает нормальную температуру тела как пониженную. Как следствие посылаются импульсы к центрам вегетативной нервной системы (ВНС), а оттуда – и к эндокринным железам (надпочечникам, щитовидной железу). Конечным эффектом является возбуждение симпатической нервной системы с параллельным ингибированием парасимпатической системы. Возбуждение симпатической нервной системы ведет к снижению теплоотдачи посредством спазма периферических сосудов, снижению потоотделения, ослабления легочной вентиляции, а с другой стороны – к усилению теплопродукции(термогенеза) посредством усиления секреции адреналина и норадреналина, тиреоидных гормонов. Помимо интенсификации катаболических процессов, увеличение теплопродукции достигается также и за счет мышечного термогенеза - непроизвольные сокращения скелетных мышц (мышечного тремора). Таким образом, в результате перестройки деятельности центра терморегуляции, направленной на активное поддержание более высокой температуры тела, температурный гомеостаз устанавливается на более высоком уровне и характеризуется увеличенной теплопродукцией и сниженной теплооотдачей. Следовательно, терморегуляция при лихорадке направлена на активную задержку тепла в организме вне зависимости от температуры окружающей среды. В этом и состоит главное отличие лихорадки от перегревания при повышенной температуре окружающей среды, когда гипертермия обусловлена нарушением активности центра терморегуляции.

Стадии лихорадки

В развитии температурной реакции различают три стадии:

1) стадия повышения температуры тела (stadium incrementi);

2) стадия поддержания высокой температуры (stadium fastigii);

3) стадия снижения температуры тела (stadium decrementi).

Стадия повышения температуры характеризуется преобладанием термогенеза над теплооотдачей за счет уменьшения потерь тепла. Установлено, что в этом периоде термогенез может усилиться не более чем на 50% по сравнению с начальным уровнем, что недостаточно для поднятия температуры тела. Это указывает на то, что главную роль в повышении температуры тела играет ограничение теплооотдачи. Усиление термогенеза в большой степени обусловлено усилением процессов окисления во внутренних органах (особенно в печени и мышцах – несократительный термогенез). Термогенез в мышцах реализуется за счет непроизвольных сокращений – тремора, сопровождемого ознобом.

Снижение теплооотдачи в этом периоде достигается также за счет реакции, выработавшейся в результате эволюции: сокращение мышц, поднимающих волосы, что обуславливает двойной эффект – взъерошивание шерсти (у животных) и спазм циркулярных мышц протоков потовых желез, что прекращает потоотделение и теплоотдачу через испарение (эта реакция у человека проявляется «гусиной кожей»).

Процесс повышения температуры тела продолжается до тех пор, пока не будет достигнут новый уровень, соответствующий «смещенной» точке терморегуляции. Максимальная температура почти никогда не превышает 42,2ºС (в прямой кишке) и редко бывает выше 41,1ºС. Предполагается, что существует специальный защитный механизм, который предотвращает избыточное повышение температуры тела при лихорадке (при гипертермии, обусловленной повышенной температурой окружающей среды, этот механизм не действует и температура тела может превысить 42,2ºС).

В зависимости от максимального значения температуры тела, лихорадку подразделяют на следующие виды:

1) субфебрильную – до 38ºС;

2) умеренную (фебрильную) – от 38,1 до 39ºС;

3) высокую – 39,1 до 40ºС;

4) гиперпиретическую – свыше 40ºС.

Максимальная температура в случае лихорадки зависит как от пирогенных свойств биологического фактора, так и от особенностей организма – возраста, пола, конституции, функционального состояния ЦНС, эндокринной и других систем. У астеничных и истощенных больных инфекционные заболевания могут протекать без лихорадки, что является неблагоприятным симптомом и делает течение болезни более тяжелым. На фоне назначения наркотических веществ лихорадка также не проявляется.

Хотя биологическое значение лихорадки состоит в защите организма от патогенных биологических факторов, гиперпиретическая лихорадка сама по себе становится патогенной, обусловливая повреждения клеток и тяжелые нарушения ЦНС, судороги (чаще у детей младше 3 лет), кому. Эти состояния часто сопровождают вирусные инфекции, тяжелые отравления. Гиперпиретическая температура представляет большую опасность и для людей пожилого возраста.

Стадия поддержания высокой температуры. Эта стадия характеризуется равновесием процессов термогенеза и теплооотдачи, которые протекают на более высоком, чем нормальный, уровне. Термогенез остается на высоком уровне, в то время как теплооотдача, по сравнению с первым периодом лихорадки, усиливается за счет расширения периферических сосудов, увеличения легочной вентиляции, умеренного усиления потоотделения. Высокая температура поддерживается столько времени, сколько в организме присутствуют пирогенные факторы. Лихорадка является одним из показателей для мониторинга течения инфекционных болезней, а также для оценки эффективности противоинфекционной терапии.

В зависимости от суточных колебаний температуры (разница между утренним и вечерним значениями температуры) во второй стадии, выделяют следующие типы лихорадки:

1) постоянная лихорадка (febris continua) – суточные колебания температуры не превышают 1ºС (напр., при вирусной и круппозной пневмонии, псевдотуберкулезе, тифе);

2) послабляющая (ремиттирующая) лихорадка (febris remittens) – суточные колебания составляют не менее 1ºС, однако утренняя температура тела никогда не снижается до нормальных значений;

3) перемежающаяся (интерметтирующая) лихорадка (febris intermittens) – характеризуется значительными суточными колебаниями температуры тела со снижением температуры по утрам до нормальных значений (напр., при бруцеллезе, йерсиниозе, инфекционном мононуклеозе, экссудативном плеврите, туберкулезе);

4) гектическая (истощающая) лихорадка (febris hectica) - иногда обозначается как септическая лихорадка; проявляется чередованием повышений температуры (свыше 40ºС) с резкими ее снижениями; суточные колебания температуры составляют 3–5ºС (напр., при легионеллезе, септицемии, генерализованном токсоплазмозе и т.д.);

5) атипическая лихорадка (febris athypica)- характеризуется нарушением циркадианных ритмов температуры – утром температура может быть выше, чем вечером (напр., при тяжелой септицемии, туберкулезе);

6) возвратная лихорадка (febris recurrens) - отличается повторным появлением лихорадки после афебрильного периода (напр., при тифе, лимфогранулематозе, малярии);

7) рецидивирующая лихорадка является вариантом возвратной лихорадки при хронических заболеваниях (напр., при нелеченном остеомиелите);

8) волнообразная лихорадка характеризуется ритмичными повышениями и снижениями температуры тела, а также периодами нормальной температуры (напр., при бруцеллезе, лейшманиозе, лимфогранулематозе, орнитозе и т.д.).

Временное, непродолжительное повышение температуры (на протяжении нескольких часов) до максимальных значений около 37,5–38ºС (febris ephemera) иногда регистрируется при нейроэндокринных нарушениях (напр., во время менопаузы), при некоторых хронических инфекциях.

Стадия снижения температуры. Одновременно с удалением из организма первичного пирогена и прекращением синтеза вторичных пирогенов, ослабляется их действие на нейроны центра терморегуляции с возвратом точки терморегуляции к нормальному значению – около 36,6ºС. После восстановления нормальной чувствительности центра терморегуляции температура тела лихорадящего человека воспринимается им как повышенная, вследствие чего симпатическая система ингибируется, а парасимпатическая активируется. Из этого следует усиление теплоотдачи и уменьшение термогенеза. Теплоотдача усиливается вследствие расширения сосудов кожи, усиления потоотделения и внешнего дыхания. Одновременно уменьшается термогенез, и температура тела начинает падать.

Падение температуры может быть резким (кризис) либо постепенным (лизис). Кризис часто ведет к острой недостаточности кровообращения (коллапсу) и даже к летальному исходу. Снижение температуры лизисом переносится больными гораздо легче и, как правило, не вызывает осложнений.

Часто после перенесенной лихорадки нормальная функция центра терморегуляции восстанавливается постепенно, что проявляется нестабильным характером температуры на протяжении некоторого периода.

Функциональное состояние органов и систем при лихорадке

Лихорадка сопровождается изменением функций всех систем организма, однако они носят различный характер в зависимости от стадии лихорадки.

Центральная нервная система. Лихорадка ведет к нарушениям функционирования коры мозга. У людей наблюдается повышенная возбудимость (особенно на первой стадии лихорадки). Частым клиническим симптомом лихорадки является головная боль. Лихорадка с высокой температурой часто сопровождается бредом, галлюцинациями, возможна потеря сознания. У детей могут появляться судороги.

Эндокринная система. Активируется гипоталамо-гипофизарная система, наблюдаются симптомы стресса. Возбуждение симпатической нервной системы на первой и второй стадиях лихорадки сопровождается усиленной секрецией адреналина. Активируется функция щитовидной железы, что способствует повышению сновного обмена.

Сердечно-сосудистая система. Лихорадка характеризуется существенными изменениями функций сердца и сосудов. Согласно правилу Либермейстера, повышение температуры тела на 1ºС сопровождается учащением сердечных сокращений на 8–10 в минуту. Это происходит из-за местного нагревания синусного узла. Кроме этого, имеет значение повышение тонуса симпатической нервной системы. Как следствие увеличивается систолический объем и сердечный выброс. В первой стадии лихорадки артериальное давление может повышаться в результате спазма периферических сосудов и перераспределения крови к внутренним органам («централизация кровообращения»). В третьей стадии критическое снижение температуры может вести к развитию коллапса, обусловленного резким снижением тонуса артериальных сосудов. Следует отметить, что некоторые тяжелые инфекционные заболевания протекают без выраженной тахикардии, например, тиф. Сильная интоксикация, появляющаяся в этих случаях, тормозит функциональную активность синусного узла – развивается брадикардия. В случае высокой лихорадки у некоторых больных возникают аритмии.

Дыхательная система. В первой стадии лихорадки частота дыхания снижается, а впоследствии увеличивается, что способствует сначала снижению, а затем усилению теплоотдачи.

Пищеварительная система и печень. Лихорадка сопровождается выраженными изменениями пищеварения, обусловленными гипосекрецией всех пищеварительных желез (слюнные железы, железы желудка, поджелудочная железа, печень, железы кишечника), общей гипотонией и гипокинезией ЖКТ, задержкой каловых масс (спастический либо атоническй запор). Из-за уменьшения слюноотделения возникает сухость слизистой полости рта (ксеростомия), язык обложен. Снижается аппетит, гипосекреция желудочных желез ассоциируется с гипоацидностью. Нарушается эндокринная функция желудочно-кишечного тракта (секреция гастрина, секретина, вазоинтестинального полипептида и т.д.). Нарушение полостного и париетального пищеварения вызывает дисбактериоз, метеоризм, кишечную аутоинтоксикацию, в результате чего может развиться мальдигестия и мальабсорбция. При лихорадке изменяются и функции печени. Усиливаются дезинтоксикационная и барьерная функции. Умеренная лихорадка стимулирует фагоцитарную активность купферовых клеток печени.

Почки и водно-электролитный метаболизм. В первой стадии лихорадки диурез увеличивается в результате спазма эфферентных клубочковых сосудов и увеличения фильтрационного давления. Соответственно, увеличивается выведение воды и хлоридов. Во второй стадии диурез снижается, вода, натрий и хлориды задерживаются в организме, что обусловлено усилением секреции альдостерона. На стадии снижения температуры тела выделение воды и хлоридов вновь возрастает (особенно при интенсивном потении), увеличивается диурез, что может вести к дегидратации организма.

Изменения метаболизма. Лихорадка сопровождается изменениями всех видов метаболизма, которые большей частью неспецифичны, характерны и для других патологических процессов (напр., при гипоксии, стрессе). Характерной чертой лихорадки является усиление окислительных процессов и основного обмена. Установлено, что при повышении температуры на 1ºС основной обмен увеличивается на 10 – 12%. Одновременно увеличивается потребность в кислороде. Содержание СО₂ в артериальной крови снижается из-за альвеолярной гипервентиляции. Следствием гипокапнии является спазм сосудов, снижение притока крови и кислорода к мозгу. Изменения углеводного обмена при лихорадке обусловлены возбуждением симпатической нервной системы, что проявляется усиленным распадом гликогена в печени, дефицитом гликогена в гепатоцитах, повышением уровня глюкозы в крови (гипергликемия). Эти изменения обусловливают (вместе с нарушениями обмена жиров) накопление кетоновых тел в организме, развитие кетоацидоза.

Лихорадка также сопровождается нарушениями жирового обмена. Усиливается мобилизация жиров из депо (липолиз в жировой ткани), что является основным источником энергии у больных. Вследствие расходования резервов гликогена нарушается окисление высших алифатических кислот, усиливается синтез кетоновых тел. У больных наблюдается гиперкетонемия и кетонурия.

Обмен белков также существенно изменяется: азотистый баланс становится отрицательным, что обусловлено как интенсивным распадом белков, так и недостаточным поступлением белков в организм из-за анорексии и нарушений пищеварения. На этом фоне могут усиливаться проявления дефицита белков.

Нарушения водно-солевого обмена при лихорадке могут вести к развитию тяжелой изотонической дегидратации, сопровождающейся нарушениями функций ЦНС. У детей быстро развиваются нарушения терморегуляции, часто появляются судороги. Нарушения водно-солевого обмена при лихорадке сопровождаются смещением кислотно-щелочного состояния – умеренная лихорадка часто сопровождается газовым алкалозом, а высокая и гиперпиретическая лихорадка – негазовым ацидозом. Лихорадка ведет к снижению содержания свободного железа в сыворотке крови; в то же время увеличивается концентрация ферритина. При длительной лихорадке возможно развитие недостатка железа – возникает гипохромная анемия. Снижение активности железосодержащих ферментов ведет к нарушению процессов тканевого дыхания, особенно в головном мозге. При лихорадке снижается количество цинка и увеличивается количество меди.

Биологическое значение лихорадки

Лихорадка как типический патологический процесс появилась в результате эволюции, имеет большое значение и во многом определяет благоприятный исход заболеваний. Умеренная лихорадка имеет ряд защитных функций: 1) стимулирует выработку антител, увеличивает активность цитокинов (напр., интерферона); 2) стимулирует клеточный иммунитет; 3) стимулирует фагоцитоз; 4) задерживает развитие аллергических реакций; 5) замедляет размножение микроорганизмов и вирусов, а также оказывает бактерицидное действие (напр., установлено, что гонококки и трепонемы гибнут при 40 – 41ºС); 6) уменьшает устойчивость микроорганизмов к антибиотикам. Принимая во внимание вышесказанное, в настоящее время не рекомендуется назначение жаропонижающих средств в случае умеренной лихорадки и ее нормальной переносимости больным.

Защитный эффект лихорадки лежит в основе пиротерапии – метода лечения хронических инфекций с торпидным развитием искусственно вызванной лихорадкой (напр., висцерального сифилиса).

Отрицательное влияние лихорадки на организм заключается в том, что высокая температура может непосредственно повреждать клетки ЦНС, обусловливает функциональную перегрузку сердечно-сосудистой системы, нарушает процесс пищеварения, усиливает обмен веществ. Лихорадка особенно тяжело переносится лицами пожилого возраста, а также детьми раннего возраста. Длительная лихорадка (например, при туберкулезе, хронических септических процессах) может истощить больного.

Тактика врача в отношении лихорадящего больного должна определяться индивидуально, принимая во внимание специфику и тяжесть болезни, характер лихорадки, и то, как пациент ее переносит.Необходимо также учитывать возможные противопоказания для жаропонижающей терапии.

6.6.5. Стресс. Общий адаптационный синдром

Патологические процессы на клеточном, тканевом и органном уровнях (повреждения клеток, дистрофии, некроз, воспаление) через неспецифические механизмы генерализации (нейрогенные, гуморальные) неизбежно вызывают и общие реакции организма посредством интеграционных систем (ЦНС и эндокринные железы). Эти общие реакции, как и любое биологическое явление, носят двойственный характер – они являются биологически благоприятными реакциями (адаптация, компенсация, защита, репарация), однако носят и потенциально патогенный, повреждающий характер. Комплекс общих реакций как ответ на повреждения клетки в историческом аспекте рассматривался как «гомеостаз» (W.Kennon), как «физиологические мероприятия организма против повреждения» (И.Павлов), как «адаптивно-трофическая симпатическая нервная система» (Л.Орбели). Дальнейшим развитием концепции об общей адаптивно-компенсаторной системе стала теория Ганса Селье о «стрессе» (1936). Следует отметить, что на протяжении почти 7 десятилетий понятие о стрессе усложнилось и обогатилось новыми данными. В современном понимании понятие стресса преобразовалось из физиологического и медицинского явления в понятие универсально биологическое, психологическое, философское и социальное. Далее стресс будет описан только как общая стереотипная реакция организма на клеточные, тканевые и органные патологические процессы.

Стресс (общий адаптационный синдром) – комплекс неспецифических реакций организма в ответ на действие экзо- либо эндогенных факторов повышенной силы (стрессоров), характеризующийся адаптивными, защитными, компенсаторными и репарационными реакциями, которые способствуют восстановлению гомеостаза и выживанию организма в новых условиях.

Изначально стресс был описан как общая неспецифическая, большей частью адаптивная, реакция организма на повреждения, вызванные многими патогенными факторами – токсическими веществами, действием пониженных и повышенных температур, инфекциями, травмами, кровотечениями, раздражением нервной системы и многим другим. Систематическое изучение морфологических и функциональных изменений, происходящих под действием физических, химических, биологических, психических и социальных факторов агрессии, выполненное Гансом Селье, выявило неспецифический характер реакций, являющихся общими для различных агентов окружающей среды. Среди этих реакций преобладают нервно-эндокринные и метаболические реакции организма на действие стрессорных факторов, названные Селье «общим адаптационным синдромом» (1939), а Лабори – «постагрессивной колебательной реакцией» (1955). Нервно-эндокринно-метаболические реакции, адекватные стрессорному фактору, обеспечивающие сопротивление и восстановление гомеостатического баланса без вредных для организма последствий были названы «эустрессом». Неадекватные (избыточные либо недостаточные) ответы, вызывающие патологические реакции, патологические процессы либо заболевание называются «дисстрессом».

Этиология. В качестве стрессорных факторов Селье выделял механические (механические травмы), физические (пониженная либо повышенная температура), химические (токсины), биологические (инфекция), психогенные (психические травмы) факторы. В зависимости от их природы стрессорные факторы подразделяются на биоэкологические, психические и социальные.

1. Биоэкологические факторы (соматические) – травмы, температура (холод либо жара), потоки воздуха, влажность, ионизирующие излучения, пищевые факторы, инфекционные агенты, паразиты, физическое усилие и т.д.

2. Психические факторы – страх, тревога, фрустрация, психоэмоциональные перегрузки, конфликты, реактивные состояния.

3. Социальные факторы – конфликты на работе, в семье, в обществе

Патогенез

Биологические реакции общего адаптационного синдрома у животных и человека развиваются в три стадии, описанные Гансом Селье:

1) стадия тревоги (этапы шока и противошока);

2) стадия резистентности (адаптации);

3) стадия истощения.

Стадия тревоги состоит из двух фаз – фазы шока и фазы противошока.

Фаза шока наступает сразу же после действия стрессорного фактора и проявляется «первичным синдромом повреждения», появляющимся в месте действия патогенного фактора. Местные изменения, произведенные стрессорным фактором (повреждения клеток, дистрофии, некроз, воспаление), через рефлекторные и гуморальные механизмы ведут к возбуждению симпатической нервной системы, стимуляции коркового и мозгового слоев надпочечников. Адреналин и норадреналин, высвобождаемые в кровь, мобилизуют защитные силы организма, вызывая явления характерные для стадии тревоги и проявляющиеся шоком – усиливаются сердечная деятельность, внешнее дыхание, суживаются периферические сосуды, в то время как сосуды миокарда, головного мозга и легких расширяются (централизация кровообращения), поднимается артериальное давление, усиливаются катаболические процессы – гликогенолиз, липолиз, протеолиз вместе с глюконеогенезом, устанавливается отрицательный азотистый баланс, увеличивается потребление О₂ и образование СО₂, усиливается фагоцитоз. Гиперсекреция адреналина, гиперлипидемия, высвобождение железа из гемоглобина и миоглобина, распад АТФ до АДФ и АМФ ведут к активации процессов пероксидного окисления жиров цитоплазматической мембраны и мембран клеточных органелл с последующими типическими патогенными эффектами. Соответственно патогенный эффект липидных пероксидов усиливается из-за истощения антиоксидантных систем (СОД, каталаза, и т.д.).

Фаза противошока начинается с гиперфункцией симпатоадреналовой системы с последующим усилением секреции антидиуретического гормона (АДГ). Вовлечение в процесс оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники проявляется гиперсекрецией гипоталамического кортиколиберина (РФ-АКТГ), гипофизарного кортикотропина (АКТГ) и, соответственно, активацией надпочечников со значительной гиперсекрецией глюко- и минералокортикоидов, которые влияют на метаболизм углеводов, белков и минеральных веществ, повышая способность к адаптации и сопротивляемость организма. Стимуляция симпатической системы и выброс катехоламинов ведут к выраженному повышению энергообеспечения за счет эффективной мобилизации запасов углеводов (печеночного гликогена) и жиров (из подкожной жировой клетчатки), усиления образования макроэргических соединений (АТФ) и т.д. Эта энергия необходима для функционирования специфических биологических механизмов адаптации. Синергичное действие катехоламинов и кортикостероидов, в особенности насердечно-сосудистую систему и направленное на усиление катаболизма, обеспечивает условия для более эффективной биологической деятельности. Таким образом, усиливается системный и местный кровоток, особенно в жизненно важных органах (головном мозге, сердце, легких), с одновременной периферической вазоконстрикцией с перераспределением крови и мобилизацией ее из депо. Глюкокортикоиды усиливают глюконеогенез, что увеличивает гипергликемию, вызванную катехоламинами, обладают противовоспалительным действием, усиливают эритропоэз. Намного усиливается лейкопоэтическая деятельность гематопоэтических органов с преобладанием стимуляции нейтрофилов. Под действием глюкокортикоидов происходит активация факторов свертывания крови, усиление тромбоцитопоэза, рост катаболизма белков, поддерживается стабильность мембран клеток и клеточных органелл, в особенности митохондриальных и лизосомальных.

В ответ на нарушение водно-электролитного баланса секретируются минералокортикоиды, предупреждая избыточные потери Na⁺, а задержка воды обеспечивается секрецией АДГ.

Первая стадия клинически проявляется гиперплазией и гиперсекрецией коры надпочечников, инволюцией лимфоидных органов с последующей лимфоцитопенией, угнетением фагоцитоза, эозинопенией, ростом артериального давления и усилением мышечного тонуса, гипергликемией, нормализацией температуры тела. Вместе с тем, желудочная гиперсекреция с гиперацидностью совместно со спазмом кровеносных сосудов и ингибированием пролиферации слизистой желудка, снижают защиту слизистой и могут вести к образованию язв желудка.

Стадия резистентности характеризуется максимальной напряженностью приспособительных и защитных реакций, адекватных стрессорному фактору, с восстановлением и поддержанием гомеостаза организма, что обеспечивает нормальную жизненную активность в новых, часто неблагоприятных, условиях окружающей среды. Эта стадия имеет наибольшую длительность и контролируется анаболическими гормонами (соматотропином, инсулином). Происходит восполнение запасов гликогена, жиров и белков, нормализация показателей внутренней среды организма.

Стадия резистентности имеет характерные проявления во всех системах организма.

Сердечно-сосудистая система реагирует тахикардией и артериальной гипертензией благодаря влиянию катехоламинов, централизацией кровообращения посредством избирательной вазоконстрикции и вазодиллятации, увеличению объема циркулирующей крови за счет мобилизации крови, депонированной в печени, селезенке, подсосочковом сплетении, а также за счет усиления эритропоэза.

Дыхательная система – учащается дыхание, расширяются бронхи, увеличивается поверхность альвеол.

В почках происходит вазоконстрикция, уменьшается почечный кровоток, снижается эффективное давление гломерулярной фильтрации и диурез, который еще более снижается при увеличении секреции АДГ.

Реакция эндокринных желез на стресс различна. Одной из важнейших реакций является гипертрофия надпочечников с усилением секреции катаболических гормонов – катехоламинов, глюкокортикоидов, происходит также гиперсекреция глюкагона, соматотропина с катаболическим влиянием на обмен жиров и углеводов.

Изменения метаболизма – усиление гликолиза в печени с последующей гипергликемией, усиление липолиза с последующей транспортной гиперлипидемией и выходом свободных жирных кислот в плазму, протеолиз в органах и глюконеогенез.

Стресс завешается морфологическими и функциональными изменениями в гематопоэтической и иммунной системах – атрофией тимуса и лимфоидной ткани с уменьшением количества лимфоцитов в периферической крови, перераспределением лимфоцитов из сосудистого русла в селезенку, лимфатические узлы, грудной лимфатический проток и костный мозг, супрессия Т-лимфоцитов, снижение количества эозинофилов и моноцитов из-за их перераспределения в сосудистом русле. Все эти явления определяют стрессогенный иммунодефицит. Одновременно увеличивается число нейтрофилов в крови из-за их мобилизации из костного мозга, однако замедляются их эмиграция и накопление в очаге воспаления.

Патогенез стресса включает нервные и эндокринные механизмы.

Гипоталамус и соседние области считаются центральными компонентами ответа при стрессе. Они получают стимулы от ретикулярной формации ствола мозга, от лимбической системы и от таламуса. Сигналы психогенного стресса поступают в гипоталамус по нисходящим корковым путям (кортико-гипоталамическим), в то время как физический (соматический) стресс распространяется по восходящим нервным путям от спинного мозга.

Ретикулярная формация – другой первичный нервный компонент ответа на стресс, неспецифически активирующий головной мозг.

Симпатическая нервная система – это общий эфферентный путь, соединяющий с периферическими эффекторными органами и благодаря которому возникает стадия тревоги. Периферическим нейротрансмиттером, действующим на уровне органов и определяющим физиологические реакции, характерные для стресса, является норадреналин. Одним из эффектов стимуляции преганглионарных волокон, образующих синапсы в корковом веществе надпочечников, является увеличение синтеза и секреции в кровь адреналина. Кроме того, адреналин обеспечивает взаимосвязь на уровне некоторых мозговых полей, в особенности на уровне ретикулярной формации. Так, установлено существование механизма самоусиления ответа нервной системы на стресс.

Эндокринные патогенетические механизмы включают гиперсекрецию адреналина и норадреналина, соматотропина, кортикотропина и глюкокортикоидов.

Стадия истощения наступает при длительным действии стрессорного фактора и характеризуется истощением приспособительных и защитных механизмов. Основное проявление – это недостаточность глюкокортикоидов и энергетических запасов. Стадия истощения проявляется ограничением способности к приспособлению организма, гипоплазией и гипофункцией надпочечников, уменьшением секреции кортикостероидов, что ведет к артериальной гипотензии, брадикардии, гипотермии, повышенной проницаемости капилляров, анемии, остеопорозу, атрофии половых желез, тяжелым нарушениям обмена, декомпенсированному ацидозу, кахексии, истощению и, внекоторых случаях, смерти организма.

Биологическое значение. Умеренный непродолжительный стресс благоприятно влияет на организм, так как повышает способность к адаптации и устойчивость организма к действию патогенных факторов, вызвавших стрессовую реакцию. После одноразового стресса возрастает устойчивость организма к действию других стрессогенных факторов – наступает перекрестная устойчивость. При этом ослабляется гиперергическая воспалительная реакция, нередко опасная для организма, предотвращаются аллергические реакции, поражения сердца, почек и других органов.

Сильный и продолжительный стресс может окончиться неблагоприятными последствиями, иногда фатальными для организма. Негативная сторона стресса включает стрессогенную патологию (мальадаптацию). Исследования показали, что действие психогенных стрессорных факторов может вести к возникновению психосоматических заболеваний (язва двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, инфаркт миокарда, нейродермиты, гипертиреоз и т.д.). Катехоламины, высвобождаемые под действием стрессорных факторов, влияют на сердечно-сосудистую систему, почки, поджелудочную железу и т.д.

Хотя стресс является комплексом неспецифических реакций, установлено, что психогенный стресс по своим эффектам отличается от стресса физического. Психический стресс проявляется тахикардией, гиперлипидемией вследствие повышения адреналина, в то время как физический стресс ведет к повышению сердечного выброса и артериального давления как следствие преобладающего действия норадреналина.

Факторы, определяющие мальадаптацию, подразделяются на необходимые и способствующие. Необходимые факторы – это частые стрессовые ситуации, длительная перегрузка органов. К способствующим факторам относят наследственную предрасположенность к определенным стрессорным факторам, сниженная сопротивляемость органов при стрессе, вредные привычки – избыточное потребление лекарств, курение, алкоголизм и т.д., тип личности, разнообразие стрессоров, действующих одновременно на организм.

Патогенез заболеваний, вызванных стрессом.

Исследования показали, что около 70-80% проблем со здоровьем усугубляются либо вызываются стрессом. Заболевания, вызванные стрессом, находятся в прямой зависимости от активности нервной, эндокринной и иммунной систем. Вегетативный дисбаланс (с преобладанием симпатоадреналовой или парасимпатической системы) может вести к реологическим нарушениям микроциркуляции с изменениями минутного объема крови и проницаемости сосудов, что, в конце концов, может вести к местным нарушениям обмена, отекам, кровотечениям, необратимым повреждениям, некрозу тканей и может служить патогенетическим фактором таких заболеваний как бронхиальная астма, язва желудка, колит, синдром раздраженной кишки, стенокардия, аллергия, ревматоидный артрит, рак и т.д. К заболеваниям, вызываемым стрессом, можно отнести иммунодефициты, сердечно-сосудистые заболевания, болезни органов пищеварения, кожи, органов дыхания. Стрессогенная артериальная гипертензия может возникать благодаря специфической индивидуальной реактивности организма. Возможно, что наследственность либо определенный жизненный опыт определяют характер ответа нервной системы на различные типы стрессоров в виде повышения артериального давления. Ишемическая кардиомиопатия и инфаркт миокарда также имеют в патогенезе стрессогенный компонент. У некоторых людей, подвергнутых сильному стрессу, замечено появление язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Механизмы, которые могут объяснить связь стресса с пептическими язвами, состоят в снижении сопротивляемости слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки (вазоконстрикция, обусловленная катехоламинами и недостаточностью секреции муцина, который в норме защищает слизистую от факторов агрессии), с одновременным усилением действия на слизистую агрессивных факторов (гиперацидность, вызванная кортизолом). Нейроэндокринные нарушения, происходящие при стрессе, могут влиять и на иммунную систему. Доказано, что психический стресс повышает частоту неспецифических дыхательных инфекций, туберкулеза, мононуклеоза, стрептококковых инфекций. Влияние нервной системы на иммунитет стало более ясным после того, как было открыто, что лимфоциты, кроме рецепторов для антигена и для интерлейкинов, обладают и рецепторами для глюкокортикоидов, катехоламинов, дофамина, гистамина и эндорфинов, количество которых повышается при стрессе. Интерлейкин 1, секретируемый лимфоцитами, в свою очередь, может действовать на нервную систему, вызывая нарушения сна, дыхания, аппетита и т.д.

Большинство исследований показало положительное соотношение между предрасположенностью к раку и определенными психологическими чертами. Считается, что экстраверты, способные открыто выражать негативные эмоции, такие как страх, ужас, гнев, имеют больше шансов избежать рака, чем интраверты со стоическим характером и стремлением к внутреннему переживанию.