Нарушения защитных (противоязвенных) функций желудка

Улцерогене в желудке и двенадцатиперстной кишке

Язвенная болезнь представляет собой самопереваривание слизистой оболчки желудка собственным пепсином в присутствии соляной кислоты вследствие нарушения равновесия между агрессивными факторами и факторами защиты, противостоящими агрессии.

Агрессивные факторы:

а) гиперсекреция соляной кислоты;

б) локальная бактериальная инфекция из группы Helicobacter pylori;

в) условно агрессивные факторы.

Защитные факторы:

а) неактивный слой слизи и бикарбонатов;

б) слой эпителиальных клеток желудка и энтероцитов, которые активно продуцируют муцин и бикарбонаты;

в) микроциркуляторное русло слизистой облочки желудка и двенадцатиперстной кишки;

г) регенеративная способрость слизистой.

Гиперсекреция соляной кислоты является главным патогенетическим фактором гастродуденального ульцерогенеза. Этому способствуют:

- генетически обусловленное увеличение числа париетальных клеток (наследуется аутосомно-доминантно);

- гиперпепсиногенемия, гиперсекреция гастрина;

- вагальный гипертонус, в сочетании с очень высоким уровнем базальной секреции соляной кислоты; эти влияния могут быть уменьшены использованием антихолинергических средств или ваготомии;

- повышенная чувствительность париетальных клеток к гастрину или вагальным стимулам;

- гипергастринемия (например, синдром Золлингера-Эллисона);

- избыточная стимуляция секреции HСl, наблюдаемая у больных с язвой двенадцатиперстной кишки;

- избыток пепсина, оптимальная активность которого отмечается при рН = 2,0-3,3;

- гиперпепсиногенемия-1 свыше 130 мг/литр (пепсин-1 является самым агрессивным и оказывает наиболее сильное муколитическое действие); пепсин-1 служит генетическим маркером, который наследуется аутосомно-доминантно, что проявляется гиперацидностью, повышением его плазматической концентрации и развитием поверхностного гастрита;

- нарушение соотношения между секрецией кислого желудочного сока и щелочным дуоденальным содержимым;

- нарушение состава слизистой оболочки эпителия желудка, а именно, снижение содержания мукогликопротеидов, которые участвуют в репаративных процессах слизистой; эти мукогликопротеиды, обозначаемые как желудочный сурфактант, покрывают тонким слоем слизистую оболочку желудка и защищают ее от агрессивных факторов.

Helicobacter Pylori (HР) представляет собой агрессивный бактериальный фактор, который участвует в ульцерогенезе желудка и двенадцатиперстной кишки. HР представляет собой вид, микробов адаптированных к кислой среде и к особенностям слизистой оболочки желудка, где он обитает, включая островки желудочной метаплазии в пищеводе и двенадцатиперстной кишке; попадает в организм per os с пищей и, чаще, с водой.

НР имеет жгутики, что обеспечивает ему подвижность и прохождение через слой слизи. Он специфически прикрепляется к липидным структурам мембран клеток слизистой оболочки желудка. Факторами его патогенности являются ферменты и цитотоксины, которые он секретирует. Патогенные ферменты, синтезируемые и выделяемые НР, - уреаза (расщепляет мочевину, которая выделяется через слизистую желудка, образуя аммиак, угнетающий цикл трикарбоновых кислот и аэробный метаболизм клеток; пристутствие аммиака выполняет защитную роль для микробово путём ощелачивания среды; фосфолипаза А и протеаза растворяют слизь и апикальную мембрану клеток слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки.

Вакуолизирующий цитотоксин имеется у 65% НР и способствуетк образованию вакуолей в клетках слизистой оболочки. Колонии НР, выделенные у больных с язвой двенадцатиперстной кишки, практически все являются секреторами вакуолизирующего цитотоксина.

НР вызывает язвенный дефект путём прямого действия на клетки слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, что сопровождается воспалительным процессом, а также агрессивной секрецией соляной кислоты и пепсина.

Воспаление слизистой оболочки желудка поддерживается также действием цитопатогенных токсинов и медиаторов воспаления, таких, как клеточный активирующий фактор, лейкотриен В4 и фосфолипаза А₂. Эти медиаторы обладают хемотаксическими и цитотоксическими, свойствами, индуцируют миграцию нейтрофилов и моноцитов в слизистую антрального отдела желудка, вызывая активное воспалительное повреждение. Избыток нейтрофилов и моноцитов усиливает повреждение слизистой путём интенсивного образования ими свободных кислородных радикалов.

Непрямой ульцерогенный механизм НР состоит в увеличении секреции соляной кислоты и пепсина. У больных с язвой двенадцатиперстной кишки (НР+) выявляется гипергастринемия, которая способствует гиперацидности.

Прямыми условно агрессивными факторами улцерогенеза считаются также липаза и желчь. Желчь содержит желчные кислоты, гипертонические растворы различных химических комплексов, олеиновую кислоту, которая обладает повреждающим действием на слизистую желудка. В случае частых рефлюксов желчи в антральный отдел желудка могут развиваться его повреждения. Дуодено-гастральный рефлюкс желчных кислот вызывает ”гастрит от рефлюкса желчи”, характеризующийся множественными эрозиями желудка и диффузными кровотечениями. Ульцерогенный механизм, в данном случае, обусловлен повреждающим действием желчных кислот (дезоксихолевая кислота, ксенодезоксихолевая и холевая кислоты); изолецитин, образующийся из лецитина под действием бактерий также обладает выраженным муколитическим действием.

Условно - агрессивными экзогенными факторами ульцерогенеза могут служить нестероидные противовоспалительные средства, стероиды, этанол, никотин и др. Никотин и другие компоненты табачного дыма вызывают вазоконстрикцию на уровне микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, ослабляя, таким образом, её устойчивость к действию агрессивных факторов и угнетая репаративные процессы. В то же время никотин снижает секрецию бикарбонатов поджелудочной железой, что также ослабляет защиту слизистой от действия ульцерогенных факторов.

Появлению язвы желудка и двенадцатиперстной кишки способствуют некоторые хронические заболевания, такие как поражения лёгких, цирроз печени, почечная недостаточность и др. При патологии лёгких устанавливается системный ацидоз, с вовлечением и стенок желудка. При циррозе печени, почечной недостаточности снижается градиент рН между просветом желудка и эпителиальными клетками из-за усиления обратной диффузии ионов водорода в слизистую.

Нарушения в системе защитных факторов представляют собой второй важный патогенетический механизм ульцерогенеза. Защита слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки от агрессивных факторов является результатом сложного комплекса физиологическоих и анатомических механизмов, способных защищать гастро-дуоденальную слизистую от агрессивного влияния соляной кислоты, секретируемой в избытке.

Неактивный слой слизи и бикарбонатов представляет первую линию защиты. Он является слизисто-бикарбонатным барьером в виде слоя толщиной 0,2-0,5 мм, покрывающего апикальную мембрану эпителиальных клеток около 98% внутренней поверхности желудка и двенадцатиперстной кишки. В желудке слизь секретируется слизистыми клетками, а в двенадцатиперстной кишке - слизистыми клетками и железами Брюннера.

Важной функцией слизи является защита слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки путём образования желатинозного вязкого слоя, препятствующего обратной диффузии ионов водорода. Слизь имеет функцию смазывания слизистой. Кроме того, на поверхности слизистой оболочки обращенной к просвету, имеется тонкий слой фосфолипидов, а в слое слизи присутствуют мицеллы фосфолипидов с гидрофобными свойствами; все это препятствует действию повреждающих и агрессивных факторов, которые в большинстве своём водорастворимы. Синтез слизи локально стимулируется простагландинами Е, холецистокинином и секретином, а также холинергическими влияниями.

Вторая линия защиты слизистой оболочки желудка расположена на внутренней ее поверхности, между апикальной мембраной клеток слизистой желудка и внутренней поверхностью слоя слизи. Она представлена непрерывной секрецией анионов HCO3¯, обеспечивающих на поверхности слизистой рН=7, по сравнению с рН=2 в просвете желудка, и рН=5 на поверхности слоя слизи.

Секреция ионов HCO3^¯ в желудке осуществляется слизистыми клетками, а в слизистой двенадцатиперстной кишки - обкладочными клетками. Бикарбонатный ион образуется внутри клеток под влиянием карбоангидразы, которая катализирует реакцию между CO2 (продукт местного метаболизма) и H2O. Объём базальной секреции HCO3¯ равен 400 мЭкв/час. Стимуляция секреции бикарбоната осуществляется вагальными стимулами, а местно - простагландином Е₂ и кишечным вазоактивным пептидом.

Таким образом, слизистая оболочка обеспечивает следующие защитные механизмы:

1) концентрирует и задерживает ионы HCO3¯ на поверхности париетальных клеток в неактивном слое, препятствуя, таким образом, диффузии их в просвет желудка;

2) препятствует контакту покровных клеток с пепсином и желудочной липазой; обволакивает кусочки пищи, защищая, таким образом, слизистую желудка от раздражающего воздействия;

3) частично нейтрализует ионы водорода при помощи гликопротеинов, заряженных отрицательно, и пептидов слизистой;

4) захватывает бактерии, попавшие в просвет желудка и двенадцатиперстной кишки.

Третья линия защиты эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки обеспечивается микроциркуляторным кровеносным руслом. Интенсивный кровоток обеспечивает эпителиальные клетки кислородом, питательными веществами и способствует восстановлению буферных систем, без которых клетки не в состоянии секретировать HCO3¯ и слизь. В то время как увеличение желудочной секреции значительно усиливает местный кровоток и, соответственно, защиту от агрессивных факторов, снижение кислотности желудочного сока уменьшает местный кровоток и слизистая становится более восприимчивой к действию агрессивных факторов.

Клеточная защита эпителия желудка обеспечивается арахидоновой кислотой в качестве субстрата для синтеза простогландинов PGs и лейкотриенов. Эти вещества способны стимулировать продукцию HCO3¯ и слизи, улучшают микроциркуляцию в гастро-дуоденальной слизистой, препятствуют обратной диффузии ионов водорода из просвета желудка в эпителиальные клетки, стимулируют замещение повреждённого эпителия. Так же, PGs усиливает капиллярно-интерстициальную фильтрацию, что приводит к разбавлению токсических веществ в тканях стенки желудка, обеспечивая ещё один механизм защиты слизистой желудка.

Сходное действие оказывают и другие эндогенные факторы (глютатион, монооксид азота) и экзогенные (антациды, препараты висмута и др.).