Синтез сополимеров N-винилпирролидона с малеиновым ангидридом

ВВЕДЕНИЕ

В связи с адаптацией живых организмов к лекарственным препаратам появляется необходимость в создании новых лекарственных форм, а также увеличение эффективности антибактериальной терапии, пролонгирования действия лекарств и разработки новых методов для иммобилизации лекарственного препарата на полимерной матрице, что позволит существенно уменьшить суммарную дозу лекарственных препаратов, вводить их в зону патологического очага, создавая по месту их высокие концентрации, что снижает возможность осложнений.

Полимеры и сополимеры N-винилпирролидона благодаря своим уникальным свойствам находят широкое применение в различных отраслях: технике, сельском хозяйстве, производстве косметических средств и т. п. [1-4]. Совместимость с тканями живых организмов, нетоксичность и хорошая растворимость в воде поливинилпирролидона позволяют использовать его также в медицине для выведения токсичных веществ из организма, пролонгации действия лекарств, а также в составе гидрогелевых материалов.

Практически полезными являются сополимеры N-винилпирролидона с малеиновым ангидридом. Наличие в их структуре способных к комплексообразованию звеньев N-винилпирролидона и ионогенных звеньев малеинового ангидрида создает предпосылки для использования этих сополимеров как матрицы препаратов пролонгированного действия [2, 4].

Несмотря на то, что сополимеры N-винилпирролидона с малеиновым ангидридом изучались ранее, ряд их свойств рассмотрен недостаточно. Поэтому целью наших исследований являлось определение состава и молекулярной массы сополимеров, полученных в растворителе и в массе, с применением различных инициаторов, усовершенствование методик их анализа, изучение их поглощения в УФ области и оценка возможности создания на их основе гидрогелей для медицинских целей.

1. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ (СО)ПОЛИМЕРОВ N‑ВИНИЛПИРРОЛИДОНА В МЕДИЦИНЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Получение и основные характеристики сополимеров N‑винилпирролидона с малеиновым ангидридом

Синтез сополимеров N-винилпирролидона с малеиновым ангидридом

Изучением сополимеризации малеинового ангидрида (МА) и N‑винилпирролидона (ВП) (схема на рис. 1.1) занимаются давно [5-12], хотя до настоящего времени нельзя считать этот процесс полностью изученным.

Рисунок 1.1 – Схема сополимеризации ВП и МА.

В работах по взаимодействию ВП с МА [6, 7, 9-13] предлагается комплексно-радикальный механизм процесса, согласно которому комплекс ВП···МА может участвовать в полимеризации в качестве мономерной единицы. Действительно, известно [14, 15], что МА является мономером с ярко выраженными электроноакцепторными свойствами. Он легко вступает в донорно-акцепторные взаимодействия с p-донорными соединениями, в том числе N-винилпирролидоном – активным p-р-p донором [15, 16]. Образование комплекса ВП с МА подтверждено в ряде работ [6, 7, 9, 11, 17, 18] Кроме того, авторы [6] предположили, что этот комплекс может распадаться с образованием свободных радикалов, так как обнаружили протекание фотополимеризации системы ВП-МА-ММА на воздухе в отсутствие инициатора (в бензоле, 30°С, выход 4.3% за 3 ч). Впрочем, в более поздней работе [19] инициирование процесса фотополимеризации парами ВП / акцептор (N‑гидрокси алкилмалеимид) объясняют не распадом комплексов, а протеканием реакции переноса электрона/протона между ВП и акцептором в возбужденном состоянии, приводящий к образованию радикалов.

Сополимеризацию ВП с МА обычно проводили в растворе (табл. 1.1), чаще всего в бензоле, помещая реакционную смесь в стеклянные ампулы, в атмосфере инертного газа. Сополимеры выделяли из раствора высаждением в 3-4-кратный объем диэтилового эфира. Данные о составе сополимеров ВП с МА, приведенные в опубликованных работах и сведенные в табл. 1.1, показывают, что в состав сополимеров ВП с МА [5, 8-11, 19], полученных в присутствии АИБН, а также ПБ [7], входит от 50 до 58 мол. % ВП. Этот результат можно рассматривать как доказательство протекания реакции роста за счет присоединения комплекса мономеров к растущему радикалу.

Состав сополимеров, полученных в ДМФА и бензоле [10] практически не отличаются. Отсутствие влияния ДМФА на изучаемые системы объясняется [10] неспособностью комплекса МА-ДМФА конкурировать с донорно-акцепторным взаимодействием МА с N-винильным мономером. Величина электропроводности системы МА-ВП в массе и ДМФА составляет 3,33 10^-5 и 6,25 10^-5 (ом·см)^-1 соответственно (20°С).

Наибольшее содержание звеньев ВП (до 55-57 мол.%) найдено в образцах сополимеров, полученных при достаточно высокой температуре, 70-80°С [8], когда количество комплекса ВП с МА ([C]) в растворе уменьшается и вклад реакции присоединения к растущему радикалу свободного ВП должен возрасти. Тем не менее, чередование звеньев ВП и МА в составе сополимера может быть следствием и перекрестного присоединения свободных мономеров. В пользу этого механизма свидетельствует найденная авторами [10] прямолинейная зависимость вида v = k [I]^0,5 [C]² между скоростью сополимеризации и квадратом концентрации

Таблица 1.1 – Условия сополимеризации ВП с МА и состав полученных сополимеров

комплекса, так как в случае полимеризации комплекса скорость процесса должна быть пропорциональна [C].

Вывод об основном вкладе в стадию роста реакций перекрестного присоединения мономеров сделан также в работе [20] на основании изучения природы радикалов и кинетики элементарных актов радикальной сополимеризации ВП с МА методом спиновой ловушки. Однако основные результаты работы [20] получены с учетом константы равновесия образования комплекса ВП···МА К_р, равной 1.2 л/моль, которая может быть неточной, как показано авторами [18].

В работе [13] приведена схема (рис. 1.2), указывающая на присоединение свободных мономеров, хотя авторы и оговаривают, что наблюдаемая тенденция к чередованию в смесях ВП с МА (или с цитраконовым ангидридом, малеимидом) может быть объяснена образованием комплекса не только между молекулами сомономера, а и мономеров с растущим макрорадикалом.

Рисунок 1.2 – Схема реакции ВП и МА по представлениям авторов [13].

Константы сополимеризации ВП и МА приводятся в работе [11] и составляют r_ВП = 0,08 r_МА = 0,03. Эти значения характерны для сополимеров МА и указывают на высокую степень чередования мономерных звеньев в сополимере.

Полимеризация ВП/МА при мольном соотношении 2,0:1,0 [12] дает возможность получить корреляцию (рис. 1.3) между периодом преобладающей тенденции к чередованию и периодом расходования МА в сополимеризации. Видно, что только тогда, когда в реакционной системе полностью израсходован МА, вновь появляется способность ВП к гомополимеризации.

Рисунок 1.3 – Изменение состава продукта реакции и содержания МА в ходе сополимеризации смеси ВП и МА по данным [12] .

При проведении сополимеризации ВП с МА важно учитывать, что в ходе процесса высока вероятность передачи цепи на мономер, поскольку найдено, что она протекает при полимеризации не только ВП, но и МА с константой С_М, равной 0.075 (348 К) [21]. Высокая активность в реакции переноса МА объясняется [13] наличием в его структуре двух подвижных атомов водорода, которые легко захватываются свободным радикалом. Кроме того, при изучении полимеризации МА [21] показана возможность переноса цепи на ПБ с С_I = 2.63, хотя эта величина названа оценочной.