Использование (со)полимеров N-винилпирролидона в качестве лекарственных средств пролонгированного действия

Способность ПВП и сополимеров, содержащих звенья ВП, к комплексообразованию использована для пролонгирования действия физиологически активных веществ. В этом случае можно выделить следующие основные направления получения лекарственных композиций на основе ПВП и сополимеров:

- комплексы ПВП с лекарственными средствами в водных растворах;

- комплексы ПВП с лекарственными веществами в виде твердых растворов (таблетирование);

- комплексы сополимеров N-винилпирролидона с лекарственными (или другими физиологически активными) веществами, образующиеся за счет звена сомономера;

- сополимеры N-винилпирролидона с мономерами, являющимися производными лекарственных (или других физиологически активных) веществ, проявляющие собственную физиологическую активность.

В концентрированных растворах ПВП наблюдается повышение растворимости ряда лекарственных средств, например, производных тетрациклина [4], для чего рекомендовано применять ПВП с ММ 10-17 тыс. Для приготовления инъекционного препарата левомицетина (25-30 % в растворе), применяемого в ветеринарии, используется ПВП с ММ 40 тыс. [4]. Интересно, что предложено также использование ПВП с очень низкой ММ (2.0-3.5 тыс.) в составе композиций с очень высоким содержанием, от 40 до 70 %, сульфаметоксазола и триметоприма для создания противомикробных средств в форме как водных растворов, так и мазей. Таким образом, способ применения полимера связан с величиной его молекулярной массы.

Установлено, что ПВП образует комплексы с пенициллином, новокаином, гексобарбиталом, сульфаниламидными производными, инсулином, андекалином, вазопрессином и др., а инъекционные препараты, содержащие ПВП с ММ от 20 до 60 тыс., проявляют пролонгированное действие [4]. Более того, эффект побочного вредного воздействия на организм исходной лекарственной формы в комплексе с ПВП может быть уменьшен или устранен. Это явление было отмечено, прежде всего, для комплексов ПВП с иодом («Иодпирон», «Повидон» и др.), а также с морфином [44] (препарат «Морфилонг»). В состав комплекса ПВП с иодом, впервые полученного Шеланским более 50 лет назад, входят ионы I₃^–, которые обладают антисептическими, противовирусными, фунгицидными свойствами, но не раздражают кожу, как I₂, [1,2]. В случае применения «Морфилонга» возникает в основном анальгезирующий эффект без наркотического действия, характерного для чистого морфина [3], причем за счет применения ПВП с ММ 30-40 тыс. достигается также эффект полного и быстрого рассасывания инфильтрата [44]. Поскольку токсичность антибиотиков при их иммобилизации на ПВП снижается, и его низкомолекулярные образцы быстро выводятся из организма человека (за 6 ч при ММ 10-12 тыс.), то низкомолекулярный ПВП можно использовать как антидот при передозировке антибиотиками [45].

Способность макромолекул ПВП образовывать комплексы с разнообразными соединениями дает возможность получать твердые дисперсии с равномерным распределением лекарственного вещества в таблетированных формах, где обычно применяют ПВП с ММ 20-30 тыс. [3].

Создано [46, 47] противомикробное средство Повиаргол - новый фармацевтический препарат, включающий в свой состав 7,5 - 8,5% высокодисперсного металлического серебра и ПВП с ММ от 10⁴ до 16.3 10⁵. При изучении защитного эффекта от повреждающего действия активных форм кислорода на активность ферментов метаболизма клеток - креатинкиназы и Na+, K+-АТФазы [48] найдено, что Повиаргол наравне с биметилом может выступать как антиоксидант, повышающий резистентность организма к повреждающим факторам.

Для повышения эффективности терапии гнойно-септических осложнений ран и ожогов разработана [46] водорастворимая бактерицидная композиция на основе высокодисперсного поверхностно-окисленного серебра со степенью окисления 32,60 - 34, 45% и ПВП с ММ (8÷35) 10³, в соотношении (7,5÷8,5) : (91,5÷92,5) мас. %. Такие композиции в водных растворах сохраняют высокую антимикробную активность в течение 3 лет и являются в 10-100 раз более сильными бактерицидными средствами, чем Повиаргол, при сравнимом содержании серебра в растворах.

Предложено также использовать комплексы ПВП с пероксидом водорода, например, при окраске волос [49] или для отбеливания зубов [50].

Использование в качестве матрицы сополимеров N-винилпирролидона с мономерами, имеющими в составе молекулы дополнительные функциональные группы, представляет большие возможности для создания новых препаратов. Сополимеры ВП с диацеталем акролеина («Совиаль»), кротоновой кислотой, эпоксипропилметакрилатом, малеиновым ангидридом и винилфталимидом можно рассматривать как стандартный набор карбоцепных полимеров-носителей, содержащих в свободном или скрытом виде наиболее часто применяемые для связывания физиологически активных веществ функциональные группы (-СНО, -СООН, -NH₂ и др.) [2].

Так, в качестве полимеров-модификаторов свойств антисептика катамина АБ были использованы сополимеры ВП с метакриловой, акриловой и кротоновой кислотами [51]. В них острая токсичность антисептика снижалась (величина LD₅₀ для комплекса в 4 раза больше, чем исходного катамина АБ), тогда как лечебный эффект при использовании комплексного лекарственного препарата «Катапол» повышался: в 3.4 раза снижался индекс поражения и в 2.4 раза уменьшались сроки заживления раны [51].

В качестве матрицы-носителей лекарственных средств может служить также нерастворимый в воде сополимер ВП с ММА и бутилметакрилатом [52]. Он рассасывается при имплантации в ткани с программированной скоростью, не вызывает в местах имплантации деструктивной тканевой реакции, биологически инертен и обеспечивает медленную десорбцию лекарственных средств.

Сополимер ВП с диметилмалеиновым ангидридом избирательно накапливается в почках, в отличие от ПВП и лекарства (супероксиддисмутазы) и является перспективным носителем лекарственных средств для их доставки в почечную систему [53].

Проводится синтез функциолизированных сополимеров ВП за счет введения групп, обладающих биологической активностью. На основе сополимеров ВП с 2-гидроксиэтилметакрилатом синтезированы полимерные эфиры антибиотика оксациллина [54]. Модификацией звена МА в терполимере ВП с МА и винилбутиловым эфиром 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидином и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксилом получены полимерные продукты с устойчивыми нитроксидными радикалами в боковой цепи [55], потенциальная биологическая активность которых обусловлена антиопухолевыми свойствами свободных нитроксильных радикалов [56]. Изучена реакция модификации сополимера ВП с глицидилметакрилатом 6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислотой (напроксен) [57]. Сополимеры, включающие звенья ВП и ВА (40:60, ММ 60 тыс.), с привитыми полиуретановыми цепями [58] образуют прочные эластичные пленки и способны к иммобилизации лекарственных препаратов за счет реакции с участием свободных NCO групп сополимеров. Показано [59], что иммобилизация на них противоспалительного препарата амизона делает возможным регулируемый вывод лекарственного вещества.

Отдельное направление представляют собой работы, посвященные получению и всестороннему изучению конъюгатов белков с указанными (со)полимерами, причем в качестве матрицы выбран сополимер ВП с МА 1:1 [60-63] с ММ ~ 20 тыс. [60-62], а также 29 и 58 тыс. [64].

Активно развивается поиск новых полимерных матриц на основе ВП. Например, показано, что при введении в ПВП боковой группы β-аланина существенно повышается уровень его дезинтоксикационного действия в составе кровезаменителей, а также чувствительность и специфичность диагностической тест-системы на плазминоген в крови за счет понижения уровня неспецифической адсорбции белков плазмы крови [64]. Обнаружено, что аминокислотные производные эпоксидсодержащих полимеров ВП и металлокомплексы на их основе обладают низкой токсичностью и проявляют высокую иммуностимулирующую, антивирусную, гемостимулирующую активность, а также усиливают продуцирование интерферона, подавление репликации микроорганизмов под действием антибиотиков, причем существует взаимосвязь между биологической активностью полимеров и их химическим строением [65].

Разработана рецептура гипоаллергенного, газопроницаемого материала для закрытия ран различной этимологии на основе смеси хитозана с ПВП и сополимеров хитозана с акриламидом [66]. Для повышения гемосовместимых свойств поверхности изделий из полиэтилена, применяемых в качестве имплантантов, предложены [67] новые гидрофильные покрытия на основе полиэлектролитных комплексов биоспецифического модифицированного сополимера ВП и малеиновой кислоты с хитозаном, амфифильным хитозаном или альбумином. Указанный сополимер содержал аффинные лиганды к плазминогену – остатки α-аминосвязанного лизина и придавал модифицируемой поверхности тромборезистентные свойства

Из этих примеров видно, что опубликованные к настоящему времени работы посвящены в основном получению функционализированных сополимеров со специальными свойствами, полезных для применения в различных процессах генной и биоинженерии, систем доставки лекарств, и биомакромолекулярных конъюгатов.