Механизмы резистентности к антибактериальным химиотерапевтическим средствам

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам и синтетическим антибактериальным средствам возникает путем мутаций и рекомбинаций геномов. Причем сами антибактериальные средства являются лишь фактором отбора измененных клеток.

Бактерии способны получать генетическую информацию, кодирующую резистентность, не только при вертикальной передаче от материнской клетки к дочерним, но и при горизонтальной передаче с помощью плазмид, траспозонов и вирусов, а также при конъюгации и трансформации. Потомство измененной бактериальной клетки, если эти изменения закрепились в геноме, будет устойчиво в той или иной мере к антибактериальному средству или к целой группе таких средств, если механизм резистентности является общим для всей группы препаратов. Так возникает перекрестная устойчивость ко многим препаратам одной или даже нескольких группы. Типичный пример – перекрестная резистентность к бета-лактамным антибиотикам.

Резистентность к антибактериальным средствам обеспечивается следующими основными механизмами:

1. Предотвращение попадания антимикробного средства в клетку (левомицетин)

2. Ускорение вывода антимикробных средств из микробной клетки (фторхинолоны)

3. Разрушение или изменение антимикробного средства в клетке или во внешней среде (бета-лактамы, аминогликозиды)

4. Модификация рецептора-мишени к антимикробному средству, делающая невозможным их соединение (тетрациклины, сульфаниламиды, фторхинолоны)

5. Образование обходного метаболического пути, не блокируемого антибактериальным средством (сульфаниламиды, триметоприм)

Микроорганизмам сложнее выработать резистентность к противомикробному средству, если они используют механизм модификации рецептора-мишени, а противомикробное средство воздействует на 2 и более рецепторов. Фторхинолоны одновременно воздействуют на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV бактерий. Частота мутаций у бактерий невысока. Например, вероятность возникновения у туберкулезных микобактерий мутаций, опосредующих устойчивость, составляет: 3,32 x 10^-9 на одно деление клетки для рифампицина; 2,56 x 10^-8 для изониазида; 2,29 x 10^-8 для стрептомицина; 1,0 x 10^-7 для этамбутола. Вероятность возникновения одновременно двух мутаций, приводящих к изменению двух рецепторов, в этом случае менее 10^-15, что значительно меньше популяции бактерий в организме. Так же исчезающе мала вероятность возникновения в одной микробной клетке генетической информации, кодирующей резистентность одновременно к двум антибактериальным препаратам. Однако со временем, с помощью горизонтального переноса генетической информации, резистентность все же может появиться.

С целью нейтрализации уже появившейся устойчивости бактерий к антибактериальным средствам используют три основных метода:

1. Химическая модификация природных антимикробных средств (например, использование полусинтетических макролидов вместо природного эритромицина)

2. Использование ингибиторов микробных ферментов, разрушающих антибиотики (например, использование пенициллинов вместе с ингибитором бета-лактамаз - клавулановой кислотой)

3. Использование синтетических противомикробных средств, против которых у бактерий нет механизмов устойчивости

Для предотвращения появления резистентности у чувствительных штаммов микроорганизмов необходимо:

1. Не применять антимикробные препараты без явной необходимости

2. Антимикробные препараты применять в рекомендуемых дозах, выдерживая курс лечения

3. Чередовать антибактериальные препараты из разных групп

4. Комбинировать 2 или более антибактериальных препарата