ОРГАНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Понятие "иммунная система" означает единство разных органов и клеток, связанных общностью происхождения, функциональным взаи­модействием и общими механизмами регуляции.

Лимфоциты, которые являются основными клетками иммунной системы, как и другие клетки крови, развиваются из стволовых клеток в костном мозге. Одна из популяций — В-клетки — здесь же завер­шает свое развитие, а лимфоциты другого класса — Т-клетки — пре­терпевают дальнейшую дифференцировку в тимусе (вилочковой желе­зе). Дифференцировка Т-клеток проходит в два этапа: сначала в кор­ковом слое они активно размножаются, затем в мозговом под действи­ем тимических гормонов и факторов микроокружения превращаются в зрелые Т-лимфоциты различных субпопуляций (рис. 3).

Костный мозг и тимус являются центральными органами иммун­ной системы.

К периферическим лимфоидным органам относятся многочислен­ныескопления лимфоидной ткани, располагающиеся под слизистыми оболочками желудочно-кишечного, дыхательного и мочеполового трак­тов,лимфатические узлы и селезенка. Наиболее эффективно иммун­ный ответ происходит в периферических лимфоидных органах. Лимфа­тические узлы фильтруют и осуществляют контроль за лимфой, теку­щей от тканей организма, а селезенка осуществляет контроль за цито­логическим составом крови. Т- и В-области в этих органах отделены. Лимфоидная ткань (миндалины, пейеровы бляшки, апендикс) ответ­ственна за синтез протективных антител класса 1дА.

Взаимодействие лимфоцитов с антигенами, что необходимо для возникновения иммунного ответа, происходит в лимфоузлах. В этом обязательно участвуют макрофаги и другие презентирующие клетки.

Рис. 3. Плюрипотентная гомопоэтическая стволовая клетка и ее потомки: ЦТП – цитотоксический Т-лимфоцит, NK – натуральный киллер

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИМФОЦИТОВ

Лимфоциты составляют в норме (по нашим данным) 18—32% от общего числа лейкоцитов или 1,6—2,1 х 10⁹/л. Большая часть лимфоцитов (56—72% или 1,0—1,6 х 10⁹/л) является Т-лимфоцитами, которые по наличию специфических белковых маркеров на поверхности получили обо­значение СДЗ-клетки. В-лимфоциты (СД19) в норме составляют 8 - 16% (0,2 0,4 х 10'/л) от общего числа лейкоцитов. От 10 до 19% (0,2—0,4 х 10⁹/л) составляют так называемые натуральные киллеры (NK) — клетки-убийцы, функцией которых является непосредственное уничтожение инфи­цированных вирусом или опухолевых клеток.

В лимфоциты — это клетки, которые производят антитела. Со­гласноклонально-селективной теории, предложенной 40 лет назад Ф. Бернетом, каждый В-лимфоцит, завершив созревание в костном мозге, запрограммирован на синтез антител определенной специфичности, т. е. узнающих один специфический антиген. Антитела, синтезированные в В-лимфоците, остаются связанными с его клеточной мембраной, где они располагаются на поверхности в качестве молекул-рецепторов (на поверхности каждой В-клетки экспрессируется около 10" молекул ан­тител). Связывание антитела с антигеном на мембране является для клетки символом к пролиферации. Поскольку лимфоцит запрограмми­рован на синтез антител только одной специфичности, иммуноглобулины, синтезированные В-клеткой, будут идентичны своему оригиналу. Сенсибилизированные лимфоциты проходят несколько стадии проли­ферации и формируют большой клон. Таким образом, антиген сам отбирает для себя антитела. В этом и состоит отбор (селекция) клонов. Обычно на одиночную инфекцию отвечает сразу много клонов. Анти­генные маркеры, узнаваемые антигенами, представляют собой сравни­тельно небольшие молекулярные структуры. Даже один вирус или бак­терия несет на себе много антигенных маркеров. Размножение каждого такого клона приводит к образованию двух типов клеток. Некоторые из клеток остаются циркулировать в организме, являяськлетками иммунологической памяти: когда в организм попадет тот же антиген, они обеспечивают быстрый и более сильный ответ (рис. 4).

Рис. 4. Первичный и вторичны ответ. Кролику вводили столбнячный анатоксин в два приема. Ответ при повторном контакте с антигеном наступает быстрее и протекает с большей интенсивностью.

Клетки памяти ответственны за иммунитет, который развивается после многократной инфекции в результате вакцинации. Другие клетки отобранных клонов претерпевают окончательную дифференцировку:

они вырастают до больших размеров, прекращают размножение и на­чинают активно секрегировать антитела. Такие В-лимфоциты называют­сяплазматическими клетками, они живут только несколько дней , но успевают произвести большое количество специфических к данному антигену антител, относящихся к разным классам: IgA, IgM, IgG и др. Приобретенный иммунитет специфичен: возникшая иммунологическая память к одному виду микроорганизмов не обеспечивает защиту от другого вида.

Молекулы антител сами не могут разрушить чужеродный орга­низм. Они лишь "отмечают" его, чтобы врага смогли узнать другие за­щитные системы, которые и уничтожат его. Одна из них — это система комплемента. Активация системы комплемента в этом случае отлича­ется от описанного ранее, и сам путь получил название "классического". Инициация по этому пути происходит в тот момент, когда антитело, соединенное с микробом, связывает и активирует пер­вый компонент каскада Cl-эстеразу, под действием чего формируется энзиматический активный комплекс (С4в 2в), называемый СЗ-конвертазой. Образующиеся СЗа и СЗв, действуя аналогично, как в альтернатив­ном пути, формируют мембраноатакующий комплекс (МАК) и вызывают острую воспалительную реакцию. Кроме того, комплексы антиген — антитело привлекают макрофагов, которые поглащают и переваривают чужеродные частицы. Нагруженная несколькими антителами бактерия очень прочно соединяется с фагоцитом. Подсчитано, что 3 близко рас­положенных антитела притягивают бактерию к макрофагу в 1000 раз сильнее, чем одно антитело.

Что из себя представляет антитело и как оно узнает антиген?

Антитела — это белки плазмы крови, которые по своему хими­ческому составу относятся к гликопротеидам с молекулярным весом от 150 000 до 900 000. Антитела — самые разнообразные из всех извест­ных белков и способны образовывать комплементарные пары с любым антигеном, являющимся "чужим" для данного организма.

Исследование структуры иммуноглобулинов стало возможным благодаря экспериментам, проведенным английским иммунологом Р. Портером и американским биохимиком Дж. Эдельманом в 1959 г. Р. Портер обработал антитела, в частности IgG, папаином и получил три фрагмента молекулы иммуноглобулина, причем два из них оказались идентичными и обладали способностью соединяться с антигенами. По­этому их назвали Fab-фрагментами (фрагмент антигенсвязывающий). Третий фрагмент мог кристаллизироваться и в связи с этим его обозначили как Fc – фрагмент (англ. Crystalline fragment – фрагмент кристаллизирующийся), рис. 5.

Рис. 5. Вариабельность аминокислот в молекуле антитела. Термины «V-область» и «С-область» используют для обозначения вариабельных и константных областей соответственно. «VL» и «CL» - обозначения этих областей легкой цепи, а «VH» и «CH» - тяжелой. Как уже отмечалось, в состав каждой молекулы антитела входят идентичные пары легких и тяжелых цепей.

Молекула иммуноглобулина имеет две пары легких (англ. light — легкий) и две пары тяжелых (англ. hean — тяжелый) цепей, соответст­венно и Н-цепи. Димер пары: легкая и тяжелая цепь является основной структурной единицей всех иммуноглобулинов. Существует пять под­классов тяжелых цепей, обозначаемых буквами m, g, a, e, d и соответ­ствующих пяти классам иммуноглобулинов М, G, А, Е, D, а также два класса легких цепей l и х. Тяжелые и легкие цепи за счет аминокис­лотной последовательности состоят из вариабельной и константной частей- Константный участок состоит из нескольких гомологичных уча­стков, называемых доменами (франц. domeina — область). Во всех вариабельных областях есть еще и гипервариабсльные участки с высо­кой степенью изменчивости аминокислотного состава.

В сыворотке здорового индивидуума содержится не менее 10⁸ различных Ig. Основная функция иммуноглобулина состоят в том, что он участвует в образовании иммунного комплекса, что обеспечивается наличием активных центров в Fab- фрагментах. Кроме того, он участву­ет в активации системы комплемента, может оседать на клетках, имеющих рецептор к Fc-фрагменту, и тем самым усиливает фагоцитоз, а также может участвовать в клеточной цитотоксичности, которая зави­сит от антител.

У человека определено пять типов известных цепей и соответст­венно пять классов Ig. IgG — наиболее распространенный иммуноглобулин, в сыворотке крови его около /5% от всего количества иммуног-лобулинов, что составляет от 6,9 до 22 г/л. Иммуноглобулины класса G после внедрения антигена появляются к 14 дню. IgG проникает через сосудистую стенку, поэтому его можно обнаружить в межтканевом пространстве, где находится до 50% от имеющихся в организме IgG, a также проникает через плаценту, чем обеспечивает иммунитет плода и новорожденных в первые месяцы после рождения.

IgM в сыворотке крови представлен в виде пентамерной формы. Пять структурных молекул IgM расположены радиально, причем Fc-фрагменты направлены в центр круга, а Fab-фрагменты наружу. Антитела этого класса иммуноглобулинов вырабатываются на 2 – 3 день от момен­та иммунизации, причем на тимуснезависимые антигены вырабатывается только IgM, он находится только в сосудистом русле, не проникает через плаценту, является сильным активатором системы комплемента. Количество IgM в сыворотке крови матери составляет 0,48 — 2 г/л, а наличие его у плода указывает на внутриутробное инфицирование.

IgA составляет лишь 10 — 15% всех иммуноглобулинов сыво­ротки, однако они преобладают в экстраваскулярных секретах (слюне, слезах, пищевых соках, секретах слизистой носа, женском молоке),где они находятся в виде секреторного IgA (SIgA).

Наличие в большом количестве SIgA в женском молоке, осо­бенно в молозиве, обеспечивает защиту желудочно-кишечного тракта и слизистой ротовой полости новорожденного от различных антигенов и, прежде всего, от возбудителей инфекционных заболеваний. Концентра­ция IgA в сыворотке составляет 0,7 — 0,5 г/л.

IgE содержится в сыворотке крови в небольшом количестве. Его особенность состоит в том, что он способен фиксироваться на базофи-лах и тучных клетках, что объясняется наличием на них рецепторов к Fc-фрагментам IgE. В связи с этим IgE называют цитофильным имму-ноглобулином. IgE накапливается в организме при поступлении аллер­гена. Он соединяется с этим аллергеном в иммунный комплекс (IgE + Ад), который разрушает тучные клетки и базофилы, при этом высво­бождаются биологически активные вещества, которые играют ведущую роль в развитии аллергических реакций. IgE имеет особое значение при паразитных инвазиях.

По-видимому, основная функция IgE – защита внешних слизи­стых оболочек организма путем локальной индукции острой воспали­тельной реакции против инфекционных агентов, прорвавших "линию обороны", образованную IgA.

IgD обнаруживается в сыворотке в очень небольших количествах и его роль как сывороточного иммуноглобулина не совсем ясна. Как рецепторный, IgD находится на В-лимфоцитах, причем он появляется на мембране относительно зрелых клеток, поэтому его наличие может служить свидетельством зрелости В-лимфоцитов. Возможно, взаимо­действие lgD-рецепторов осуществляет контроль за активацией и супрессией лимфоцитов.

Генетические основы колоссального разнообразия антител до сих пор до конца не ясны. Наиболее популярной является модель У. Дрейера и Ф. Бернет (1965), которая предполагает, что для каждого из входящих в состав антител полипептидов не требуется отдельный ген. Огромное разно­образие белков появляется в результате комбинирования всего нескольких сотен генных сегментов, кодирующих независимо друг от друга V, I и С-участки легких цепей и аналогичные участки тяжелых цепей и, наконец, мутации пролиферирующих В-клеток (рис. 6 и 7).

Т-лимфоцитам принадлежит решающее значение в иммунном ответе. В отличие от В-лимфоцитов, их дифференцировка требует доз­ревания (обучения) в тимусе, но презентация антигена, как и для В-лимфоцита, происходит в лимфоузлах. Обычно различают 4 субпопуля­ции Т-лимфоцитов, отличающихся друг от друга по своим функциям: Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-индукторы и Т-киллеры. Т-киллеры оказы­вают непосредственное действие на антиген, остальные выполняют регуляторную функцию. Каждая субпопуляция Т-лимфоцитов клониро­вана. Антигензависимая дифференцировка начинается с момента рас­познавания антигена и заканчивается образованием лимфоцитов, спо­собных оказывать специфическое действие как по отношению к антиге­ну так и к другим иммунокомпетентным клеткам, вступившим во вза­имодействие с антигеном (т. е. вступает в кооперацию). Причем хел-перные, супрессорные и цитотоксические лимфоциты распознают анти­ген по-разному. Для хелперной и супрессорной субпопуляции су­ществуют свои индукторы. Под влиянием интерлейкинов, медиаторов индукторных клеток Т-лимфоциты, вступившие в контакт с антигеном, пролиферируют и дифференцируют в эффекторные клетки и клетки иммунологнческой памяти. В процессе антигензависимой дифференци-ровки Т-хелперы начинают выделять медиаторы, стимулируя к проли­ферации Т-киллеры, В-лимфоциты.

Т-киллеры (цитотоксичные лимфоциты), несущие CD8 – маркеры. Основная функция этих клеток — выявлять мутантные, опухолевые клетки или клетки орга­низма. зараженные вирусами. Кроме того, Т-киллерам принадлежит ведущая роль в отторжении трансплантанта, а также при ряде аутоим-мунных процессов. В отличие от натуральных киллеров (NK) эти клетки отличаются очень широкой специфичностью, поскольку клонально экс-прессируют многочисленные поверхностные рецепторы, сходные с та­ковыми у В-лимфоцитов. Т-киллеры, обнаружив собственные изменен­ные клетки или клетки трансплантанта, претерпевают этап антигензави­симой дифференцировки и превращаются в истинные киллеры, т. е. в Т-лимфоциты, способные оказать специфическое цитотоксическое действие.

Рис. 6. ГЕНЫ АНТИТЕЛ имеют фрагментарную организацию. Их сегменты находятся в геноме на расстоянии (иногда значительном) друг от друга. В антителах млекопитающих легкие цепи бывают двух типов. У мыши для легких цепей типа ƛ имеются два V – сегмента, которые кодируют большую часть вариабельного домена, и четыре С – сегмента. Перед началом каждого С – сегмента находится короткий фрагмент ДНК, называемый J – сегментом; он может соединиться с V – сегментом. Каждый V – сегмент V – сегмента может соединиться с любой парой J – С. Для легких цепей типа χ существует несколько сотен V – сегментов, четыре J – сегмента и один С – сегмент. Гены тяжелых цепей организованы также, но еще более раздроблены: помимо сегментов V и J есть еще около 20 D – сегментов.

Эти три набора сегментов (для легких цепей ƛ, для легких цепей χ и для тяжелых цепей) расположены на трех разных хромосомах. Гены рецепторов Т-клеток организованы подобно генам тяжелых цепей антител.

Рис. 7. СБОРКА ГЕНА ИММУНОГЛОБУЛИНА из отдельных фрагментов на примере гена χ-цепей. Вначале соединяются случайно выбранные сегменты V и J (в данном случае V2 и J2), а расположенные между ними (V3, V4 и J1) «выбрасываются». Затем по всей длине гена от начала V2 и до конца С ДНК транскрибируется. Образующаяся РНК подвергается сплайсингу. Полученная мРНК транслируется в белок. Все процессы осуществляются специальными ферментами.

Реализация цитолиза осуществляется за счет специфического белка киллерных клеток — перфорина (просверливать). Т-киллер способен узнавать антиген только в комплексе с клеточным маркером — моле­кулами основного комплекса гистосовместимости (МНС) класса 1, при­сутствующими на всех клетках (рис. 8).

Рис. 8. Уничтожение инфицированных вирусом клеток. Неспецифический разрушительный механизм натуральных киллеров (NK) способен сфокусироваться на мишени с помощью антитела, при этом возникает антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ). Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) прикрепляются к мишени в результате специфического узнавания поверхностного антигена, связанного с молекулами МНС класса I.

Т-хелперы. На большинство природных антигенов иммунный ответ без участия Т-лимфоцитов не осуществляется. Для этого необхо­дима межклеточная кооперация, на начальных этапах которой проис­ходит чрезвычайно важный для индуцирования иммунного ответа про­цесс распознавания антигена. Т-хелперы, узнав антиген, стимулируют основные компоненты иммунной системы, т. е. В-клетки и другие Т-клетки, специфичные к данному антигену. В отличие от В-лимфоцитов, которые могут узнавать свободный антиген, Т-хелперы распознают антиген только на мембране фагоцита, причем обязательно в ком­плексе с МНС класса 2. Это позволяет говорить о генетическом кон­троле иммунного ответа продуктами генов МНС-снстемы. Распознава­ние антигена Т-хелпером является центральным процессом как в гумо­ральном иммунном ответе, так и в усилении клеточной формы иммун­ного ответа.

Т-индукторы. Особую группу клеток составляют Т-индукторы, которые играют важную роль в антигензависимой дифференцировке хелперных и супрессорных клеток и не оказывают эффекта на В-лим-фоциты. Различают индукторы Т-хелперов (иТх) и индукторы Т-супрессоров (иТс). И те и другие свою функцию реализуют специфиче­скими медиаторами. Распознавание антигена происходит без участия продуктов МНС-системы. Таким образом, Т-индукторы могут связывать­ся с антигеном непереработанными антигенпредставляющими клетками.

ВИДЫ И ФОРМЫ ИММУНИТЕТА

Специфические факторы защиты, объединенные понятием "приобретенный иммунитет", зависят, преждевсего, от иммунной сис­темы организма и ее способности к полноценному ответу на данный конкретный антиген.

В зависимости от источника специфической устойчивости выде­ляют:естественный (видовой) иммунитет, при котором наблюдается невосприимчивость одного вида животных или человека к микроорга­низмам, вызывающим заболевания у других видов (например, чума собак для человека), иприобретенный, формирующийся в процессе индивидуального развития организма после контакта с возбудителем. Иммунитет, приобретенный в результате перенесенного инфекционного заболевания,называется постинфекционным,а после введения в орга­низм вакциныпоствакцинальным. Приобретенный иммунитет может быть активным и пассивным. Активный иммунитет формируется после перенесения того или иного инфекционного заболевания или искусст­венного введения в организм ослабленного возбудителя или его фраг­мента в составе вакцины. В результате этого формируются специфиче­ские антитела, способные связываться с микроорганизмами или их токсинами.Пассивный иммунитет возникает после введения в орга­низм готовых антител, которые выработались у другого организма по­сле его болезни или вакцинации. Например, сыворотка крови живот­ных, иммунизированных токсином бактерий дифтерии, предупреждает заболевание у человека. Разновидностью пассивного иммунитета являетсяплацентарный иммунитет, связанный с получением плодом гото­вых антител через кровь от матери. Наиболее устойчивым из перечис­ленных является врожденный иммунитет, наименее устойчивым — пассивный, он сохраняется в среднем 15 – 20 дней, пока из организма не будут выведены чужеродные антитела.

В зависимости от объекта, на который направлены антитела, выде­ляютантимикробный и антитоксический иммунитет. В первом случае он направлен против различных микроорганизмов, во втором - против выра­батываемых ими токсинов (например, столбняка и ботулизма).

Рассмотренные виды иммунитета можно представить схематиче­ски (рис. 9 и 10).

Рис. 9. Две триады, объединяющие врожденный и приобретенный иммунитеты.

Рис. 10. Упрощенная схема взаимодействия между механизмами врожденного и приобретенного иммунитетов.

МЕЖКЛЕТОЧНАЯ КООПЕРАЦИЯ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ИММУННОГО ОТВЕТА

Принято различать четыре типа иммунного ответа: гуморальный ответ, клеточный ответ, иммунологическая память, иммунологическая толерантность.

Гуморальный ответ представляет собой выработку специфиче­ских антител (иммуноглобулинов), которые выполняют эффекторные функции: узнавание, адгезия и запускание фагоцитоза, активация ком­племента.

Клеточный иммунный ответ представляет собой образование большого количества антигенспецифических активных Т-лимфоцитов, выполняющих свои функции или непосредственно, или посредством выделяемых медиаторов — лимфокинов.

Иммунологическая память— это способность организма отве­чать на второй контакт с антигеном (возбудителем) более интенсивно, чем при первой встрече.

Иммунологическая толерантность, явление, обратное иммун­ному ответу, когда иммунная система не реагирует на антигены собст­венного организма.

Во всех случаях иммунный ответ является результатом взаимодействия различных типов клеток иммунной системы: макрофагов. Т- и В-лимфоцитов.

Можно выделить два пути взаимодействия между клетками. Первый заключается в непосредственном действии антигенов на компле­ментарные рецепторы соответствующих В- и Т-лимфоцитов при прямом узнавании антигена, встроенного в мембрану макрофагами, Т-хелперами (напомним, в комплексе с МНС класса II), что будет являться пус­ковым сигналом для пролиферации и дифференцировки каждого типа клона. Другой путь опосредован специфическими растворимыми биополимерами, получившими название цитокинов. В этом случае активированные макрофаги вырабатывают монокининтерлейкин-1 (ИЛ-1), кото­рый стимулирует Т-хелперы, а те, в свою очередь, вырабатывают раз­личные лимфокины: интерлейкин-2, 3 и др., которые стимулируют дру­гие Т- и В-лимфоциты (рис. 11).

Рассмотрим механизмы таких клеточных взаимодействий более подробно (рис. 12 и 13).

Рис. 11. Межклеточная кооперация при различных формах иммунного ответа.

Рис. 12. Иммунный ответ на инфекцию. В-клетки несут на своей поверхности рецепторы – иммуноглобулины, которые узнают и связывают циркулирующий в организме антиген. Однако для активации В-клеток только связывания с антигеном недостаточно. Вначале антиген захватывается представляющей клеткой (1); в этой роли может выступать макрофаг. Антиген подвергается внутри макрофага (2) определенным превращениям и попадает на его поверхность. Здесь его узнает Т-хелпер, который тем самым активируется (8) и в свою очередь активирует В-клетки, несущие такой же процессированный антиген (4). Активированные В-клетки пролиферируют и претерпевают конечную дифференцировку (5). Некоторые из их потомков становятся клетками «памяти», обеспечивающими быстрый ответ на ту же инфекцию в будущем. Остальные развиваются в плазматические клетки. Секретируемые ими антитела связываются с антигеном, маркируя его таким образом для узнавания другими компонентами иммунной системы, включая макрофаги, которые уничтожат его (6).

Рис. 13. Иммунный ответ на вирусную инфекцию. Когда вирус попадает в клет­ку, вирусные белки остаются на клеточной мембране. Цитотоксические Т-клетки специфически распознают такие чужеродные молекулы, если они нахо­дятся рядом с белками МНС класса I, определяющими иммунологическую ин­дивидуальность клетки-хозяина. Цитотоксическая Т-клетка убивает зараженную клетку

Гуморальный иммунный ответ представляет собой выработку антител (иммуноглобулинов) плазматическими клетками, образовавши­мися в процессе дифференцировки из В-лимфоцитов. Антитела выполняю роль специфического адаптера для связывания с теми микроорга­низмами, которые не запускают альтернативный путь активации ком­племента либо предотвращают активацию фагоцитирующих клеток.

В-клетки способны отвечать на три различных типа антигенов:

— тимуснезависимые антигены типа 1, например, бактериальный липополисахарид высокой концентрации, способны к поликлональной (т. е. неспецифической) активации значительной части В-лимфоцитов,

— некоторые линейные антигены, например, полисахарид пнев­мококков, способны длительно персистировать на поверхности специа­лизированных макрофагов и стимулировать В-клетки; оба типа тимус-независимых антигенов продуцируют только 1дМ и не образуют клеток памяти;

— большинство антигенов, связавшись с соответствующими ре­цепторами В-клетки, не способно самостоятельно вызвать ее активации и нуждается в помощи Т-хелперов в качестве носителя: данный тип антигенов получил название тимусзависимого.

Таким образом, начальный этап гуморального ответа состоит в распознавании антигенных эпитопов Т-хелперами или непосредственно В-лимфоцитами на мембране макрофагов. Это распознавание обяза­тельно происходит с участием главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II. В свою очередь, В-лимфоциты представляют антиген, который связывается с их иммуноглобулиновыми рецепторами, и эксдрессируют его на своей поверхности в комплексе с МНС класса II. Однако для полноценного гуморального ответа В-клетки должны полу­чить второйнеспецифический сигнал активации, который поступает через клеточные медиаторы: ИЛ-1 (монокин) макрофагов, BSF-1 м дру­гие, продуцируемые Т-хелперами.

Таким образом, специфический гуморальный ответ — синтез специфических антител — развивается при участи трех типов клеток:

антнгенпредставляющих макрофагов, Т-хелперов и В-лимфоцитов, при­чем последние должны получить два сигнала. В противном случае реа­лизуются иные формы гуморального ответа:

1. При получении В-лимфоцитом антигенной информации в отсут­ствии соответствующих Т-хелперов формируется иммунологическая толерантность.

2. При получении только медиаторного сигнала (цитокины) начи­нается синтез неспецифических иммуноглобулинов.

3. При распознавании эпитопов микроорганизма на мембране макрофага без участия Т-хелперов синтезируется только IgM.

Клеточный иммунный ответ обеспечивает защиту от внутрикле­точных паразитов, клеток мутантов собственного организма или транс-плантанта. Напомним, что некоторые микроорганизмы способны жить внутри клеток-хозяев, в частности, в макрофагах. К таким, так назы­ваемым факультативным внутриклеточным паразитам, относятся мико-бактерии, лейшмании, возбудители проказы. Облигатные внутриклеточ­ные паразиты, такие как вирусы, всегда размножаются внутри инфици­рованных клеток. И для тех и для других это обеспечивает защиту и неуязвимость для гуморальных антител и макрофагов. Как выход из подобной ситуации, возникла совершенно самостоятельная система приобретенного иммунитета, основанного на функционировании от­дельной субпогуляции лимфоцитов, а именно Т-лимфоцитов. Как и В-лимфоциты, каждая Т-клетка имеет специфический рецептор, распо­знающий антиген. Образование комплекса между Т-клеточным рецеп­тором и антигеном вызывает активацию покоящегося Т-лимфоцита и клональную экспансию, приводящую к образованию эффекторных кле­ток и клеток памяти, функционирование которых лежит в основе спе­цифического приобретенного иммунитета. Но поскольку Т-лимфоциты должны взаимодействовать с содержащими паразитов клетками, они узнают антиген только в том случае, если он экспрессирован на по­верхности клетки. Соответственно их собственные поверхностные ре­цепторы в отличие от молекул антител поверхностных маркеров В-лимфоцитов, узнают антиген только в комплексе с поверхностным мар­кером главного комплекса гистосовместимости (МНС). Для разных суб­популяций Т-лимфоцитов это происходит по-разному.

Т-хелперы узнают антиген в комплексе с МНС класса II на мем­бране макрофага, который его частично переработал и презентировал на своей поверхности.

Хотя внутриклеточные паразиты способны выжить внутри макро­фагов, разрушая механизмы уничтожения, присущие этим клеткам, они не могут помешать макрофагам переработать небольшие фрагменты антигенов (возможно принадлежащие спонтанно погибшим микроорга­низмам) и экспрессировать их на свою поверхность. Пусковым сигна­лом к активации Т-хелпера оказывается тройное взаимодействие между антигеном, гликопротеидом МНС и рецептором СД-4 Т-лимфоцита. Од­новременно на Т-хелпер действует высокая локальная концентрация ИЛ-1, продуцируемого фагоцитирующим макрофагом. Активированный Т-хелпер не только начинает пролиферировать, но и продуцирует раз­нообразные растворимые лимфокины, в том числе у-интерферон и дру­гие вещества, которые активируют макрофаги, запуская поврежденные ранее бактерицидные механизмы, и в результате вызывают гибель внутриклеточных микроорганизмов.

Клеточная реакция иммунного воспаления включает также выде­ления Т-хелперами ряда факторов, привлекающих и удерживающих в очаге инфицирования макрофагов.

Т-киллеры, называемые также цитотоксическими лимфоцитами, распознают антиген в комплексе с МНС 1, имеющимися на всех клетках конкретного организма. Активация данного типа лимфоцитов происхо­дит под влиянием ИЛ-2, вырабатываемого активированным Т-хелпером. Т-киллер также продуцирует у-интерферон, обладающий, кроме дейст­вия на макрофаги, способностью ограничивать проникновение вируса в соседние клетки.

Различия в механизме узнавания объясняются различиями в био­логии внутриклеточных паразитов: Т-киллеры атакуют клетки, инфици­рованные вирусами, Т-эффекторы (так называют Т-хелперы, обеспечи­вающие гиперчувствительность замедленного типа) — клетки, инфици­рованные простейшими и бактериями. Обнаружение Т-киллером экс­прессии вирусного антигена на мембране любой клетки характерно для скрытой фазы инфекции, когда клеточный аппарат перестраивается для репликации вируса. Уничтожение клетки в этой фазе инфекции предот­вращает репликацию вируса. Иная ситуация с внутриклеточными бакте­риями и простейшими. Лизис клетки-носителя макрофага приведет не к гибели возбудителя, а лишь к его высвобождению без инактивации. Поэтому единственный выход —- повысить элиминирующую активность самих макрофагов. Это достигается воздействием на них веществ, на­зываемых факторами, активирующими макрофаги (ФАМ), одним из которых является g-интерферон. Эти особенности объясняют также участие именно Т-киллеров в противоопухолевой защите.

Активированные Т-клетки секретируют интерлейкин-2, стимули­рующий деление клеток, обладающих рецепторами к ИЛ-2: В-лимфоцитов и Т-киллеров, секретируют лимфокин BSF-1, активирую­щий В-клетки, фактор роста В-клеток (BCCrF=ll) и другие лимфокины. По мере созревания клеток эффект лимфокииов, стимулирующих про­лиферацию, ослабевает.

Необходимость саморегуляции как механизма поддержания гомеостаза предполагает существование в противоположность Т-клеткам, усиливающим иммунный ответ других субпопуляций, клеток, деятель­ность' которых заключалась в том, чтобы эти процессы не выходили из-под контроля. Оказалось, что такую функцию выполняютклетки – супрессоры, некоторые цитокины и медиаторы. Индукторы супрессорных клеток активируются при контакте с антигеном, презентированным клетками, которые несут антигенные детерминанты (-) продуктов МНС класса II. Показано, что в супрессии принимают участие антигенспецифические, идиотипспецифические и неспецифические клетки-супрессоры. Первые подавляют иммунный ответ только на антиген, который используется для иммунизации. Они несут антигенраспознающие рецепторы и секретируют антигенспецифический супрессивный фактор, “мишенью” для которого могут служить Т-хелперы или В-клетки. Неспецифические супрессоры секретируют фактор белковой природы, подавляющий иммунный ответ на любой неродственный антиген. Клетки - супрессоры могут подавлять как клеточный, так и гуморальный ответы. С активностью клеток-супрессоров связан феномен поддержания иммунологической толерантности.

Иммунологическая толерантность подразумевает избирательное отсутствие ответа на специфический антиген и объясняет отсутствие иммуноактивности на собственные компоненты организма. Как показа­ли исследования [ф. Бернет, 1964], потенциальные антигены, взаимо­действуя с иммунологически незрелыми лимфоидными клетками в пре-натальный период, делают невозможным специфический иммунный ответ на них в будущем, когда иммунная система станет зрелой. Пред­полагается, что в пренатальном периоде происходит своеобразное "самоубийство" -- самоустранение аутореактивных Т-клеток. Это явле­ние получило названиеклональной делеции. Индуцированная толе­рантность всегда оказывается временной, причем Т-клетки становятся толерантными гораздо легче, чем В-клетки, но последние без необхо­димой поддержки не в состоянии генерировать иммунный ответ.

Различия в первичном и вторичном ответах характеризуютиммунологическую память.

Как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ имеют опре­деленную динамику и при повторном попадании антигена развиваются значительно быстрее и имеют качественные особенности. В первичном иммунном ответе гуморального типа [синтез антител) выделяют несколько этапов. Первый этап — латентная фаза — длится до 4-х суток с момента внедрения антигена- В этот период происходит фаго­цитоз антигена, его переработка и представление структурных компо­нентов Т- и В-лимфоцитам, кооперативные взаимодействия, антигенза-висимая дифференцировка Т-лимфоцитов. На этом этапе в сыворотке крови практически не обнаруживаются специфические антитела, так как В-лимфоциты еще не превратились в антителопродуцирующие клетки. Установлено [Архипов Г. С., Аткенов С. Б., 1990], что на этом этапе может обнаруживаться незначительное количество противосальмонел-лезных антител, однако их обнаружить удается только в иммунных комплексах (антитела определяются после добавления специальных веществ, способствующих распаду иммунных комплексов).

Второй этап синтеза антител — это логарифмическое' удвоение их титра. На этом этапе образовавшиеся плазматические клетки осу­ществляют синтез специфических антител, причем их титр удваивается каждые 24 часа по мере включения клеток клона в иммунный ответ. В большинстве случаев на 10—14 сутки титр антител достигает максиму­ма. Наступает третий этап — стабилизация синтеза антител. Этот пери­од характеризуется динамическим равновесием между продукцией иммуноглобулинов и их элиминацией в виде иммунных комплексов (антиген — антитело). По мере элиминации антигена наступает четвертый этап — снижение титра антител, но не до нулевого уровня.

Следует отметить, что в первичном иммунном ответе в основном синтезируются антитела, относящиеся к YgМ. Лишь в конце первичного иммунного ответа происходит переключение на синтез IgG.

Важной особенностью первичного иммунного ответа является обра­зование Т- и В-лимфоцитов памяти, которые могут сохраняться в организ­ме от нескольких дней до десятилетий и обусловливать иммунологическую память. Иммунологическая память — это способность к ускоренному и более сильному иммунному ответу при повторном контакте иммунной си­стемы с данным антигеном. При вторичном иммунном ответе латентный период и период логарифмического удвоения титра антител сокращается примерно вдвое. Причем в основном синтезируется IgG, максимальный уровень которого значительно превышает максимальный уровень антител при первичном иммунном ответе (см. рис. 4).