Нарушение обмена липидов.

19.2.1. Общая этиология нарушений обмена липидов.

19.2.2 Гиперлипидемии.

19.2.3 Гиперхолестеринемия.

19.2.4 Нарушения липидного метаболизма в органах.

19.2.1. Общая этиология нарушений обмена липидов.

А. Нарушения потребления липидов.

К липидам, доступным для потребления в пищу, относятся: триглицериды (нейтральные жиры), фосфолипиды, холестерин, липипротеины, жирорастворимые витамины.

К триглицеридам относятся жиры животного происхождения и растительные масла. В состав животных жиров входят, в основном, насыщенные жирные кислоты – пальмитиновая (16:0), стеариновая (18:0). В состав растительных масел входят моно- и полиненасыщенные жирные кислоты: олеиновая (18:1), линолевая (18:2), линоленовая (18:3) и арахидоновая (20:4). (Первая цифра соотношения означает число углеродов в цепи молекулы, а вторая цифра – число двойных связей).

Липиды играют важную энергетическую и пластическую роль в организме. Липиды обеспечивают ок. 40% всей энергии, необходимой организму. Пластическая роль липидов заключается в следующем: ненасыщенные жирные кислоты входят в состав биологических мембран; холестерин обеспечивает первичный материал для синтеза многих веществ – желчных кислот, стероидов; из полиненасыщенных жирных кислот синтезируются простагландины и др.

Недостаток липидов в пищевом рационе наблюдается редко, но довольно часто встречается дефицит некоторых липидных веществ. Энергетические потребности организма в условиях недостаточного потребления триглицеридов могут обеспечиваться либо потреблением других веществ (например, углеводов), либо синтезом жиров de novo (например, из ацетата).

Ненасыщенные жирные кислоты являются незаменимыми веществами, которые не синтезируются организмом, и, следовательно, их потребление с пищей абсолютно необходимо. Для взрослых суточная потребность в ненасыщенных жирных кислотах составляет 6 г. Дефицит ненасыщенных жирных кислот встречается при отсутствии в рационе питания растительных масел, а его проявления обусловлены той биологической ролью, которую играют в организме эти вещества. Так, дефицит ненасыщенных жирных кислот в цитоплазматических мембранах изменяет их механические свойства (вязкость и текучесть), нарушает трансмембранный транспорт, снижает синтез простагландинов. Жирорастворимые витамины А, Д, Е и К играют важную биологическую роль в регенерации и пролиферации клеток, фосфорно-кальциевом метаболизме, в функционировании антиоксидантной и гемокоагуллянтной систем.

Избыточное потребление липидов влияет на процессы, происходящие в пищеварительном тракте и на метаболизм. К пищеварительным эффектам относятся усиление секреции желчи, гиперкинез желчного пузыря, усиление секреции панкреатического сока. Абсорбция чрезмерного количества жиров во внутреннюю среду вызывает алиментарную гиперлипидемию – увеличение концентрации липидов в крови. Частая и продолжительная гиперлипидемия имеет как минимум два эффекта: избыточное депонирование липидов в жировой ткани (ожирение) и инфильтрация, а затем и жировая дистрофия паренхиматозных органов (печень, сердце, половые железы).

Б. Нарушение переваривания жиров – мальдигестия липидов.

Из всех липидов, потребляемых организмом, 99% составляют нейтральные жиры – триглицериды. Для переваривания жиров в пищеварительном тракте необходимы следующие условия: присутствие желчных кислот, необходимых для эмульгирования жиров, присутствие липолитических энзимов, необходимых для расщепления жиров, способность слизистой оболочки кишечника абсорбировать продукты липолиза и способность энтероцитов ресинтезировать триглицериды и образовывать хиломикроны. Соответственно, основными причинами нарушения переваривания жиров являются недостаток в кищечнике желчи (а, следовательно, и желчных кислот), недостаток липазы, дефекты и повреждения энтероцитов.

Желчные кислоты, синтезированные в печени из холестерина и секретированные в 12-перстную кишку, являются амфипатическими веществами с гидрофобными и гидрофильными свойствами. Стероидная часть желчных кислот является гидрофобным жирорастворимым полюсом, а глицин или таурин в составе молекулы являются гидрофильным, водорастворимым полюсом. Благодаря этим свойствам желчные кислоты обладают действием детергентов – эмульгируют жиры, образуя тонкодисперсную суспензию, стабильную в водной среде. Эмульгирование жиров значительно увеличивает поверхность контакта с липазой и, таким образом, ускоряет липолиз.

Другой структурой, образованной желчными кислотами и жирами, являются мицеллы. В отличие от непрозрачной эмульсии, образованной относительно крупными каплями (микрометры), мицеллы являются эмульсией, образованной ничтожно мелкими каплями (нанометры), состоящими из одного мономолекулярного слоя желчных кислот, жирных кислот, холестерина, фосфолипидов. По этой причине, суспензия из мицелл является прозрачной, а мелкие мицеллы легко абсорбируются эпителиальными клетками.

В отсутствии желчных кислот в пищеварительном тракте не происходит эмульгирования жиров и образования мицелл, что задерживает их расщепление панкреатической липазой – происходит нарушение переваривания - мальдигестия.

Нарушение переваривания липидов приводит к другим патологическим феноменам в пищеварительном тракте – стеаторее, нарушению переваривания других питательных веществ (белков, углеводов), образованию мыл и нарушению абсорбции из кишечника минералов. Нарушение переваривания жиров препятствует и ассимиляции жирорастворимых витаминов и холестерина с соответствующими последствиями – гиповитаминозы, недостаточность синтеза желчных кислот.

В. Нарушение абсорбции липидов – мальабсорбция липидов.

Нарушение абсорбции липидов может быть следствием нарушения пищеварения, а именно недостаточного эмульгирования жиров и образования мицелл (триглицериды не абсорбируются в другой форме кроме мицелл), незавершенного липолиза (абсорбируются только моно- и диглицериды), патологических процессов в кишечном эпителии.

Под действием панкреатической липазы триглицериды расщепляются до ди- и моноглицеридов (в меньшей степени образуются и свободные жирные кислоты). Из продуктов липолиза лишь жирные кислоты с длиной цепи меньше 10 углеродов из состава молока могут абсорбироваться прямо в кровь. Моно- и диглицериды включаются в эпителиоциты кишечника, где происходит реэстерификация (ресинтез) триглицеридов. Этот процесс может быть нарушен при повреждениях эпителия (энтерит, атрофия, дистрофия), гиповитаминозе А и витаминов группы В, недостатке глицерофосфатов, ингибиции фосфорилирования (интоксикация монойодуксусной кислотой, флоридзином), подавлении синтеза фосфолипидов в отсутствие холина. Впоследствии триглицериды, ресинтезированные в эпителиоцитах, собираются в хиломикроны и выводятся в лимфу, попадая по этому пути в большой круг кровообращения.

Г. Нарушение промежуточного метаболизма липидов при поражениях печени

В метаболизме липидов печень осуществляет различные анаболические и катаболические реакции, играет роль депо липидов и жирорастворимых витаминов. К катаболическим процессам, выполняемым печенью относятся липолиз и окисление жирных кислот, а к анаболическим – синтез жирных кислот, липогенез, синтез холестерина, желчных кислот, фосфолипидов, липопротеинов. Среднее содержание липидов в печени составляет около 1% от массы органа.

Печеночная недостаточность, вызванная неметаболическими патологиями (воспаление, дистрофия, фиброз), вызывает вторичное нарушение метаболических функций печени, включая и нарушение метаболизма липидов. К существенным изменениям липидного метаболизма при печеночной недостаточности относятся неспособность катаболизировать липиды и холестерин, что приводит к излишнему накоплению этих веществ в печени (стеатоз, инфильтрация и жировая дистрофия печени), неспособность синтезировать фосфолипиды, липопротеины, жирные кислоты. При недостаточности печени нарушается также и метаболизм углеводов – гликогеногенез с уменьшением резервов гликогена, усьливается кетогенез. В целом патологические процессы проявляются израсходованием и истощением запасов гликогена, гиперкетонемией, метаболическим ацидозом, вторичной инфильтрацией и жировой дистрофией печени.

Д. Эндокринные нарушения.

Нарушение липидного метаболизма могут быть следствием недостаточной секреции инсулина, гипосекреции тироксина, гиперсекреции глюкокортикоидов.

19.2.2. Гиперлипидемия.

Гиперлипидемия представляет собой увеличение содержания липидных веществ в крови. В отличие от углеводов, в отношении липидов важно не столько уменьшение, сколько увеличение их концентрации в крови – гиперлипидемия.

Алиментарная гиперлипидемия появляется через 2-3 часа после потребления пищи содержащей липиды, достигая максимума через 4-6 часов с возвратом к норме в течение 9 часов. Алиментарная гиперлипидемия обусловлена абсорбцией жиров из кишечника и представлена большим содержанием хиломикронов, образованных в эпителиоцитах кишечника в процессе ресинтеза триглицеридов и большой концентрацией пре-бета-липопротеинов, синтетизированных в гепатоцитах из жирных кислот, абсорбированных из кишечника. Гиперлипидемия вызывает липопексию – фиксацию липидов к клеткам легких, макрофагам, эндотелиоцитам. Одновременно происходит выход гепарина из мастоцитов и базофилов, что активирует липопротеинлипазу. Прямым результатом действия липопротеинлипазы является то, что триглицериды из состава хиломикронов и пре-бета-липопротеинов расщепляются до неэстерифицированных жирных кислот, которые фиксируются и транспортируются сывороточными альбуминами. Впоследствии жирные кислоты используются органами-потребителями – печенью и жировой тканью, которые ресинтезируют и откладывают триглицериды, миокардом и скелетными мышцами, которые используют для собственных энергетических нужд соответственно 0,8 и 0,1 мэкв жирных кислот на 100 г ых кислот ственно 0,8 и 0,1 оторые потрглицериды, и транспортируются сывороточными альбуминами. я до в крови - ть белки и хоргана в час. Алиментарная гиперлипидемия становится более высокой при блокаде макрофагальной системы, спленектомии, снижении липопектических сиойств легких (фиброз, уменьшение паренхимы, гипервентиляция). Избыточное потребление хлорида натрия ингибирует сывороточную липопротеинлипазу и поддерживает гиперлипидемию в течение длительного времени.

Гиперлипидемия может быть результатом избыточного потребления не только липидов, но и углеводов, если их количество превышает анаболические возможности печени и мышц – в этом случае неиспользованные углеводы подвергаются липогенезу. Алкоголь, являясь субстратом для синтеза жирных кислот, также вызывает гиперлипидемию.

Транспортная гиперлипидемия представляет собой мобилизацию липидов, отложенных в жировой ткани, и их транспорт к органам-потребителям. Липолиз в жировой ткани запускается при снижении количества гликогена в печени, при истощении организма, гиперсекреции катехоламинов при возбуждении симпатической нервной системы, при гиперсекреции АКТГ и глюкокортикоидов (стресс), гиперсекреции тироксина, при физических нагрузках и т.д. Вследсвие липолиза образуются неэстерифицированные жирные кислоты, которые связываются с сывороточными альбуминами, образуя так называемые липопротеины очень высокой плотности. Ненасыщенные жирные кислоты доставляются с кровью в печень, где превращаются в триглицериды и холестерин, в миокард и скелетные мышцы, где используются в энергетических целях.

Ретенционная гиперлипидемия представляет собой длительную циркуляцию в крови липидов в тех случаях, когда снижена способность организма их метаболизировать. При атеросклерозе происходит снижение чувствительности липопротеинлипазы к гепарину, следствием чего ингибируется липолиз (распад триглицеридов, циркулирующих в крови). При нефротическом синдроме, из-за альбуминурии снижается концентрация альбуминов в крови и, соответственно, падает липопектическая и липолитическая способности плазмы (гипопротеинемия ингибирует липолиз по причине снижения адсорбции и ассоциации триглицеридов к специфическим клеточным рецепторам на эндотелиоцитах и других клетках мезенхимального и паренхиматозного происхождения). Параллельно, при нефрозах наблюдается снижение липолитических функций почек, что также способствует развитию гиперлипидемии. При сахарном диабете гиперлипидемия связана с ингибицией секреции глюкагона (гормона, который стимулирует липолиз в лёгких). Наряду с этим дефицит инсулина снижает гликогеногенез и способствует снижению запасов гликогена в печени, что инициирует липолиз в жировой ткани. Этот процесс усугубляется дефицитом инсулина, который антагонизирует липолиз и стимулирует липогенез. Т.о., гиперлипидемия, первоначально обусловленная снижением липолиза, впоследствии дополняется транспортной гиперлипидемией по причине дефицита инсулина. Это ведет к чрезмерному синтезу в печени триглицеридов из жирных кислот, присутствующих в крови, что вызывает жировую инфильтрацию органа. По причине снижения концентрации инсулина ингибируется и фосфоглюконовый цикл глюкозы, из-за чего возникает дефицит НАДФ.Н и невозможность ресинтеза жира из жирных кислот. В этих условиях избыток ацетил-КоА идет на синтез кетоновых тел – возникает кетогенез с гиперкетонемией и кетонурией. При атеросклерозе гиперлипидемия является следствием ингибиции гепарина и липопротеинлипазы.

Врожденные гиперлипидемии представляют собой генетические дефекты энзимов, участвующих в метаболизме липидов.

При гиперлипидемии І типа отсутствует липопротеинлипаза – энзим, который расщепляет сывороточные триглицериды из состава хиломикронов и пре-бета-липопротеинов. Это обуславливает высокий уровень липидов в крови даже натощак и поддерживает чрезмерную и продолжительную алиментарную гиперлипидемию. Продолжительное пребывание хиломикронов в крови (хиломикронемия) ведет к отложению жиров в коже – ксантомы, в печени и селезенке – гепато- и спленомегалия, иногда в поджелудочной железе, с соответствующими клиническими проявлениями. Поскольку уровень холестерина в крови не повышен, гиперлипидемия І типа не создает риска возникновения атеросклероза. Ограничение потребления жиров и углеводов улучшает клинику этого синдрома.

Гиперлипидемия II типа характеризуется увеличением в крови концентрации холестерина, преимущественно в форме бета-липопротеинов (липопротеины с низкой плотностью) – гипербета-липопротеинемия. Клинически проявляется отложениями холестерина в коже, сухожилиях, кровеносных сосудах даже у молодых людей. При этой форме риск возникновения атеросклероза очень высок. Терапия предусматривает ограничение потребления холестерина с пищей, ингибицию синтеза эндогенного холестерина и усиление его выведения из организма.

Врожденная гиперлипидемия III типа проявляется увеличением в крови содержания триглицеридов и холестерина. Клинически проявляется атеросклерозом коронарных и периферических сосудов, встречается преимущественно у взрослых.

При гиперлипидемии IV типа происходит увеличение концентрации пре-бета-липопротеинов параллельно с углеводной гиперлипидемией (синтез жиров из углеводов). Эта гиперлипидемия называется еще эндогенной, поскольку в её патогенезе преобладает синтез печенью триглицеридов из углеводов, доставленных с пищей. Характеристикой этой формы является снижение толерантности к глюкозе.

При гиперлипидемии V типа имеет место сочетание эндогенной гипертриглицеридемии с экзогенной, что сопровождается повышенной концентрацией холестерина и триацилглицеридов, с выраженным риском атерослероза, с ксантоматозом, панкреатитом, невропатиями, гиперурикемией (повышенное содержание мочевой кислоты в крови) и сниженной толерантностью к глюкозе.

19.2.3. Гиперхолестеринемия.

Гиперхолестеринемия представляет собой повышение содержания в крови холестерина. Она имеет различный генез. Гиперхолестеринемия является главным звеном в патогенезе атеросклероза и находится в корреляции с метаболизмом холестерина.

В отличие от триацилглицеридов, которые служат только в энергетических целях, холестерин и его эфиры являются важными компонентами клеточных мембран и предшественниками жирных кислот, стероидных гормонов, витамина D.

Метаболизм холестерина осуществляется в печени, желчном пузыре, кишечнике. Существует система рециркуляции холестерина - печень – желчь – тонкий кишечник – воротная вена - печень. Экзогенный холестерин и желчные кислоты в тонком кишечнике входят в состав мицелл, которые проникают в энтероцтиты, где распадаются до ацилглицеридов, желчных кислот и холестерина. Ресинтезированные триацилглицериды и холестерин включаются в состав хиломикронов и, через системное кровообращение, попадают в кровь воротной вены. Абсорбция холестерина в кишечнике ограничена максимум до 0,5 г/день, избыток элиминируется с фекальными массами.

Холестерин из состава хиломикронов задерживается в печени, где трансформируется в желчные кислоты (преобладающий процесс) либо эстерифицируется и в форме эфиров включается в состав мембраны гепатоцитов.

Желчные кислоты, высвобожденные в энтероцитах из состава мицелл, выводятся в кровь, попадают в печень и возвращаются гепатоцитами в желчь. Реабсорбированные и достигшие печени желчные кислоты играют роль отрицательного feed-back-а, ингибируя неосинтез желчных кислот из холестерина. Таким образом, чем больше желчных кислот будет реабсорбировано в кровь и возвращено в печень и переведено вновь в желчь, тем меньше холестерина будет использовано для их синтеза и, соответственно, тем больше будет избыток неиспользованного холестерина. Напротив, интенсивная элиминация желчных кислот с экскрементами снижает их реабсорбцию и способствует интенсивному использованию холестерина для синтеза желчных кислот, уменьшая резервы холестерина в организме.

Этот принцип регуляции метаболизма холестерина используется в медицинской практике для снижения холестеринемии и, соответственно, уменьшения риска атеросклероза. Так, назначение холестирамина – вещества, которое образует в кишечнике неабсорбируемые комплексы с желчными кислотами, последние элиминируются с экскрементами, что увеличивает количество холестерина, расходуемого для неосинтеза желчных кислот.

Другим источником холестерина для организма является эндогенный холестерин, синтезируемый слизистой кишечника и печенью из ацетил-КоА (около 2-4 г/день). Холестерин из печени (экзогенный и эндогенный) элиминируется в кровь двумя путями: в составе бета-липопротеинов низкой плотности и альфа-липопротеинов высокой плотности.

Из холестерина, циркулирующего в крови, 70% приходится на долю эфиров с ненасыщенными жирными кислотами и 30% на долю свободного холестерина. Эфиры с ненасыщенными жирными кислотами из состава бета-липопротеинов (липопротеинов низкой плотности) являются формой транспорта холестерина к периферическим органам, клетки которых обладают специфическими рецепторами для этих комплексов. Мембранные рецепторы являются ключевым механизмом в регуляции процесса распада холестерина. Инсулин и тироксин стимулирует синтез рецепторов и, соответственно, ускоряет метаболизм холестерина крови. Свободный холестерин и ц-АМФ ингибируют синтез рецепторов для холестерина и, таким путем, задерживают метаболизм этого липоида. После фиксации к мембранным рецепторам бета-липопротеины (низкой плотности) проникают в лизосомы клеток, где распадаются до свободного, трудно окисляемого холестерина, который входит в состав альфа-липопротеинов. Альфа-липопротеины (липопротеины высокой плотности) содержат только 20% холестерина – это форма связывания и возвращения свободного, неиспользованного органами холестерина к печени, где он экскретируется с желчью. Т.о., эти два класса соединений являются антагонистами: липопротеины низкой плотности (бета-липопротеины) транспортируют холестерин от печени к органам, способствуя гиперхолестеринемии и являясь атерогенным фактором, в то время как липопротеины высокой плотности (альфа-липопротеины) транспортируют холестерин от органов к печени, способствуя снижению концентрации холестерина в крови и являясь антиатерогенным фактором.

Гиперхолестеринемия может быть результатом избыточного его потребления, интенсификации синтеза эндогенного холестерина, снижения синтеза желчных кислот из холестерина, снижения количества клеточных рецепторов для липопротеинов низкой плотности, снижения концентрации липопротеинов высокой плотности (форма транспорта холестерина к печени).

Атеросклероз представляет собой отложение липидов (преимущественно холестерина и его эфиров) в интиме и, частично, в среднем слое стенки артерий. Отложенные липиды формируют в сосудистой стенке бляшки или атеромы. В состав атером входят, помимо эфиров холестерина и триацилглицеридов, глюкозаминогликаны, коллаген, элластин, кальций, макрофаги, клеточный детрит (фрагменты разрушенных клеток). Образовавшиеся атеромы закрывают просвет артерии, что приводит к ишемии органов – головного мозга, сердца, почек и др. При разрыве фиброзной мембраны бляшек, их содержимое становится центром агрегации тромбоцитов, отложения фибрина и тромбогенеза.

Этиологическими факторами атеросклероза являются гиперлипидемия, особенно холестерина (липопротеины низкой плотности), снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет, тромбогенетические факторы.

Главным морфологическим проявлением атеросклероза является формирование атеромы.

У здорового человека липопротеины низкой плотности транспортируют холестерин к эндотелию и другим клеткам, где он используется для формирования клеточных мембран. В случае гиперлипидемии липопротеинами низкой плотности, обычными или модифицированными (эквивалент гиперхолестеринемии), липопротеины взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами и фагоцитируются моноцитами, которые впоследствии эмигрируют и пропитывают субэндотелиальное пространство. В лизосомах моноцитов холестерин высвобождается из состава липопротеинов с образованием эфиров холестерина, которые формируют капельки, из-за которых цитоплазма приобретает ” пенистый ” вид (откуда и название ”пенистые клетки”). В эндотелиальном пространстве ”пенистые клетки” погибают с высвобождением холестерина, который формирует атероматозную бляшку. Т.о., липопротеины низкой плотности, как и липопротеины очень низкой плотности, являются двумя атерогенными веществами.

Липопротеины высокой плотности являются антагонистами липопротеинов низкой плотности (антиатерогенные факторы). Эти липопротеины имеют массу в 10 раз меньше массы атерогенных липопротеинов, благодаря чему проходят через сосудистую стенку, попадают в интерэндотелиальное пространство, извлекают холестерин из клеток и из состава других липопротеинов посредством энзима лецитин-холестеринацилтрансферазы и транспортируют избыток холестерина в печень, где он трансформируется преимущественно в желчные кислоты.

Таким образом, патогенез атеросклероза заключается не столько в гиперхолестеринемии, сколько в дизлипопротеинемии – преобладании липопротеинов низкой и очень низкой плотности над липопротеинами высокой плотности.

В целом, патогенез атеросклероза имеет следующую схему. Первоначально, при артериальной гипертензии, при действии токсинов, при иммунных реакциях имеет место повреждение сосудистого эндотелия. Повышенная проницаемость эндотелия и гиперхолестеринемия, представленная высокой концентрацией атерогенных липопротеинов (пре-бета- и бета-липопротеины) способствуют их проникновению в субинтиму и мышечный слой, взаимодействию со специфическими рецепторами и попаданию в макрофаги и миоциты, где они распадаются до свободного холестерина. Свободный холестерин образует с масляной кислотой эфиры, которые накапливаются в этих клетках – появляются ”пенистые клетки”. Впоследствии макрофаги, нагруженные холестерином, а также и миоциты, мигрируют из мышечного слоя в интиму сосуда, где усиливается синтез простагландинов и пролиферация соединительной ткани, синтез коллагена и образование атероматозных бляшек. Как следствие, интима утолщается, а просвет сосуда уменьшается. С другой стороны, альтерация эндотелия инициирует агрегацию тромбоцитов и синтез простациклинов с антагонистическим действием. PG₁ повышает концентрацию ц-АМФ и ингибирует агрегацию тромбоцитов, в то время как тромбоксан А₂ снижает содержание ц-АМФ и способствует агрегации тромбоцитов. Салицилаты снижают активность циклооксигеназы и впоследствии синтез тромбоксана, а в итоге - ингибируют атерогенез. Характерным для атеросклероза является повышение содержания в крови липопротеинов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов и холестерина. Одновременное снижение концентрации липопротеинов высокой плотности является неблагоприятным прогностическим признаком.

Факторами риска атеросклероза являются следующие: ожирение, сахарный диабет, гиподинамия, гипоксия, чрезмерное потребление пищи, алкоголь, никотин.

К факторам профилактики атеросклероза относятся: ограничение потребления жиров и холестерина, потребление растительных масел, которые содержат полиненасыщенные жирные кислоты, потребление целлюлозы, которая связывает холестерин в кишечнике, способствуя его элиминации и снижению холестеринемию, назначение веществ, которые препятствуют абсорбции холестерина в пищеварительном тракте (напр., растительный стероид бета-цитостерин), назначение веществ, которые снижают уровень холестеринемии – эстрогены, тироксин, никотиновая кислота, пиридоксин, препараты, которые понижают реабсорбцию желчных кислот из кишечника, вынуждая печень, таким образом, использовать избыток холестерина для синтеза желчных кислот (холестирамин) или препараты, которые ингибируют синтез холестерина (клофибрат).

19.2.4. Нарушения метаболизма липидов в органах.

Инфильтрация и жировая дистрофия печени представляет собой патологический процесс, который заключается в чрезмерном накоплении липидов в гепатоцитах. Это может быть результатом патологических процессов в печени (клеточных повреждений, некроза, воспаления) в ассоциации с общими дисметаболизмами (гиперлипидемией, дизлипидемией, гипогликемией, диспротеинемией).

Жировая инфильтрация печени – обратимое накопление в печени липидов в количестве более 1% от массы органа без повреждения клеточных органелл. Жировая дистрофия является следствием чрезмерной и продолжительной инфильтрации печени липидными веществами, которые вызывают необратимые структурные и функциональные изменения клеточных органелл.

К основным причинам жировой инфильтрации и дистрофии печени относятся следующие: токсические клеточные повреждения (действие гепатотоксических веществ – этанола, хлороформа, четыреххлористого углерода), гипоксические, инфекционные повреждения (гепатиты), сахарный диабет, полное и частичрое белковое голодание, чрезмерное потребление жиров, интенсивная мобилизация эндогенных жиров из резервов, истощения запасов гликогена печени, гиперсекреция катехоламинов и глюкокортикоидов.

В патогенезе жировой инфильтрации и дистрофии важна гиперлипидемия, особенно гиперхиломикронемия, снижение липолитических и окислительных способностей гепатоцитов, снижение способности гепатоцитов синтезировать фосфолипиды.

По этиологии и патогенезу различают несколько форм жировой инфильтрации печени.

Алиментарная жировая инфильтрация является результатом обильного всасывания хиломикронов из пищеварительного тракта вследствие чрезмерного потребления липидов.

Транспортная жировая инфильтрация является следствием интенсивной мобилизации жиров из жировой ткани с установлением гиперлипидемии липопротеинами очень высокой плотности (жирные кислоты в ассоциации с альбуминами плазмы). Интенсивный липолиз в жировой ткани может быть инициирован снижением содержания гликогена в печени, возбуждением вегетативной симпатической нервной системы и гиперсекрецией катехоламинов, стрессом, анемией, гипоксией, голоданием, гиперсекрецией АКТГ, глюкокортикоидов, соматотропина.

Существенное патогенетическое значение в патогенезе жировой инфильтрации имеет способность гепатоцитов освобождаться от избытка липидов. Этот процесс осуществляется липолизом и последующим окислением жирных кислот в гепатоцитах, синтезом фосфолипидов и липопротеинов. Фосфолипиды, в отличие от нейтральных жиров, имеют гидрофильные свойства и обеспечивают мельчайшую дисперсию липидов, которые, таким образом, могут быть элиминированы из гепатоцита. Основным фосфолипидом в печени является лецитин, для синтеза которого необходим холин. Для синтеза же холина необходимы метильные группы метионина, а метионин, в свою очередь, является аминокислотой из состава казеина молока. (На этом основывается использование творога для предотвращения жировой инфильтрации у больных с патологией печени). Кроме того, для синтеза холина необходим витамин В₁₂. Все перечисленные вещества, которые способствуют метоболизации жиров и выведению их из гепатоцитов называются липотропными. Очень активным эндогенным липотропным веществом является липокаин, который секретируется клетками малых протоков поджелудочной железы.

Синтез липопротеинов в гепатоцитах является формой транспорта липидов из гепатоцитов в кровь.

Липидный гомеостаз печени представляет собой равновесие двух процессов: синтеза и метаболизации или элиминации липидов из гепатоцитов. Целенаправленное поддержание липидного гомеостаза путем регуляции этих двух процессов является врачебной тактикой в терапии болезней печени.

Последствиями жировой дистрофии печени являются клеточный некроз, атрофия, склерозирование органа.

Ожирение. Нарушениеобмена липидов в жировой ткани проявляется излишними отложениями жира, местно или генерализованно.

Около 15% массы тела здорового человека составляют жиры, заключенные в специализированные клетки макрофагальной системы – адипоциты жировой ткани. В этих клетках липиды, преимущественно триацилглицериды содержащие насыщенные или мононенасыщенные жирные кислоты, составляют 90% клеточной массы. В отличие от других органов, метаболические процессы в жировой ткани сводятся лишь к липогенезу и липолизу.

Липогенез проходит путем синтеза de novo жирных кислот из продуктов метаболизма глюкозы – ацетил-КоА, с помощью АТФ, НАДФ.Н и альфа-глицерофосфата. Это объясняет тот факт, что липогенез и накопление жиров в жировой ткани являются процессом, который в большей степени зависит от избыточного потребления углеводов, а не жиров. Глюкоза, которая достигает адипоцитов, подвергается гликолизу, поставляя АТФ и цитрат, необходимые для синтеза ацетил-КоА. Частичная метаболизация глюкозы по фосфоглюконатному пути поставляет протоны в состав НАДФ.Н, необходимые для реакций восстановления в процессе липогенза, и альфа-глицерофосфат, необходимый для синтеза глицерола. Таким образом, имея все необходимые компоненты, а именно АТФ, ацетил-КоА и альфа- глицерофосфат, адипоцит синтезирует липиды из глюкозы.

Другим источником для липогенеза в жировой ткани являются жирные кислоты из триацилглицеридов, поставляемые с кровью в составе хиломикронов или липопротеинов. Адипоциты, которые обладают энзимом липопротеинлипазой, высвобождают жирные кислоты и глицерол из хиломикронов и липопротеинов, поглощают, используя их для липогенеза. Следует отметить, что из-за отсутствия энзима глицеролкиназы адипоциты не могут использовать глицерол, а только альфа-глицерофосфат, обраующийся в процессе гликолиза. Из-за этого глицерол, высвобожденный из хиломикронов и липопротеинов, возвращается в печень и другие органы, которые способны его метаболизировать. Т.о., даже для синтеза липидов из жирных кислот адипоциты обязательно нуждаются в глюкозе, как источнике альфа – глицерофосфата и в доноре протонов. Инсулин является гормоном, который стимулирует липогенез путем интенсификации захвата глюкозы адипопоцитами, и одновременной стимуляцией гликолиза. Следует также отметить, что адипоциты не способны синтезировать липопротеины.

Липолиз в адипоцитах обеспечивается как липопротеинлипазой внешней поверхности мембраны, так и внутриклеточной липазой, которая действует на капельки депонированного жира. Система внутриклеточных липаз представлена двумя энзимами: один разрушает только триацилглицериды до диацилглицеридов, а второй полностью расщепляет диацилглицериды до жирных кислот и глицерола. Активность первого энзима регулируется ц-АМФ, синтез которого обусловлен некоторыми гормонами. Так, мембрана адипоцитов снабжена рецепторами двух типов. Рецепторы первого типа отвечают на действие катехоламинов, которые интенсифицируют внутриклеточный синтез ц-АМФ и, таким образом, инициируют липолиз. Второй тип рецепторов отвечает на действие инсулина, который антагонизирует активацию аденилатциклазы стимулирующими гормонами (катехоламинами), снижает концентрацию ц-АМФ и ингибирует липолиз. Важность инсулина четко проявляется в случае сахарного диабета или ингибировании секреции инсулина при голодании. В этих случаях при отсутствии инсулина происходит неконтролируемая активация липолиза в адипоцитах с излишней мобилизацией жирных кислот и липидной инфильтрацией органов, в первую очередь, печени.

Эмоциональный стресс, гипотермия, мышечные нагрузки интенсифицируют липолиз путем гиперсекреции адреналина мозговым веществом надпочечников или же посредством норадреналина, высвобожденного адренергическими окончаниями при возбуждении симпатической нервной системы.

Первичное или алиментарное ожирение является результатом избыточного алиментарного поступления энергии, превышающее реальные потребности в ней. Генетическая предрасположенность к ожирению заключается в некоторых метаболических особенностях, которые определяют эффективность использования питательных веществ. Одним из этих механизмов является интенсивность функционирования биохимических циклов, названных ”бесполезных” – это обратимые реакции, которые проходят одновременно в двух направлениях с потреблением энергии (напр., глюкоза – глюкозо-6-фосфат, фруктоза – фруктозо-1,6-дифосфат). К другим механизмам относятся прочное сопряжение окисления и фосфорилирования (высокий к.п.д. биологического окисления) и преобладание окисления углеводов над анэробным гликолизом (высокая энергетическая эффективность окисления по сравнению с гликолизом). Таким образом, высокий уровень потребления питательных веществ лишь предрасполагает к ожирению. Наследственный характер ожирения доказан открытием у человека и млекопитающих гена ожирения (англ. – obese gene, ob), мутации в составе которого провоцируют ожирение. Фенотип этих мутаций включает излишние отложения жиров в жировой ткани, полифагию, сниженную физическую активность, снижение энергетического баланса, сахарный диабет II типа. Продуктом экспрессии гена ob является “протеин ob” – лептин (из греческого leptos - тонкий), который контролирует массу жировой ткани. Так, пониженный уровень лептина в крови является сигналом снижения резервов жиров, что повышает активность реакций, направленных на восстановление резервов – повышение аппетита. Напротив, повышенная концентрация лептина индуцирует снижение потребление пищи одновременно с интенсификацией метаболизма, потреблением кислорода, повышением температуры тела, интенсификацией двигательной активности. В течение жизни возможна модификация порога восприятия лептина ЦНС с изменением «стройного» фенотипа в «тучный».

Вторичное ожирение развивается на фоне какой-либо первичной болезни. Например, гипофизарное ожирение связанно с гиперсекрецией кортикотропина и глюкокортикоидов, тиреозаивисимое ожирение является результатом гипотиреоидизма, а гипоовариальное – дефицита эстрогенов.

Нарушение липидного метаболизма в головном мозге.

Около ½ массы головного мозга составляют липиды, представленные преимущественно фосфолипидами, сфинголипидами, холестерином и, в небольшом количестве, нейтральными жирами и жирными кислотами. Все липиды головного мозга синтезируются местно из углеводов. Митохондрии нейронов не способны окислять жирные кислоты, поэтому вся необходимая энергия обеспечивается углеводным метаболизмом. Лишь при голодании, в условиях гипогликемии головной мозг использует в небольшом количестве кетоновые тела, особенно бета-оксибутират.

К врожденным патологиям липидного метаболизма в головном мозге относятся липидозы – избыточное накопление липидов в головном мозге. К липидозам относятся ганглиозидоз, сфингомиелиноз, глюкоцереброзидоз.

Последствиями липидных диcгомеостазов являются: жировая инфильтрация и клеточная дистрофия, атероматоз, клеточный некроз, атрофия, склерозирование органов.