Нарушения углеводного обмена.

19.1.1. Общая этиология нарушений углеводного обмена.

19.1.2. Гипогликемия.

19.1.3. Гипергликемия.

19.1.4. Гиперкетонемия.

19.1.5. Галактоземия.

19.1.6. Последствия нарушений углеводного обмена.

19.1.1. Общая этиология нарушений углеводного обмена.

А. Нарушение потребления углеводов.

Потребление углеводов может быть нарушено вследствие изменения пищевой мотивации либо недоступности необходимых для потребления углеводов.

Пищевая мотивация носит как общий, неспецифический характер, определяя потреблени пищи в целом (чувство голода), так и выборочный характер, как необходимость потреблять определенные питательные вещества. Эта способность у человека существует на подсознательном уровне и проявляется лишь иногда особенными кулинарными прихотями, изысками или извращениями (например, потребление мела беременными). (Следует обратить внимание на тот факт, что в эксперименте животные, которых кормили питательными веществами, взятыми в отдельности – белками, углеводами, жирамиы, минералами – потребляли эти ингредиенты в физиологически необходимых пропорциях, что доказывает наличие механизма выборочной алиментарной мотивации для каждого пищевого ингредиента).

Наиболее часто встречаются общие нарушения алиментарной мотивации, выражающиеся в усилении аппетита (гиперрексия, булимия) с избыточным потреблением пищи (полифагия); в уменьшении (гипорексия) или полном отсутствии аппетита и отказе от пищи (анорексия). К этиологическим факторам нарушающим алиментарную мотивацию относят: нарушение нервной деятельности при неврологических и психических патологиях (напр., шизофрения); при патологиях пищеварительного тракта (напр., пониженная желудочная кислотность); семейные и этнические кулинарные традиции; сознательно сформированная мотивация с целью коррекции фигуры и т.д.

Доступность питательных веществ является важным объективным фактором нарушения углеводного обмена.

Пищевой рацион человека включает следующие углеводы: моносахариды (глюкоза, фруктоза, галактоза); дисахариды (сахароза, лактоза, мальтоза); полисахариды (крахмал, гликоген, целлюлоза). (Следует отметить, что целлюлоза не переваривается в пищеварительном тракте человека, являясь лишь механической структурой и адсорбентом для пищеварительных ферментов и питательных веществ; в этом качестве целлюлёза является физиологическим стимулятором перистальтики кишечника).

Потребляемые углеводы используются организмом преимущественно в энергетических целях (около 40% необходимой организму энергии обеспечиваются именно углеводами), но также и в пластических целях для синтеза некоторых структурных веществ (нуклеиновые кислоты, глюкозаминогликаны и др.). Все углеводы взаимозаменяемы, ввиду того, что элементарным углеводом является глюкоза. Наряду с углеводами поступающими извне, часть из них синтезируется из неуглеводных веществ (из аминокислот, пирувата, глутамата и др.) - неоглюкогенез.

Потребление углеводов. Благодаря широкому распространению в природе, доступности и относительно низкой стоимости, дефицит углеводов в пищевом рационе практически не встречается. Более часто сталкиваемся с чрезмерным потреблением углеводов с уменьшением снижением в рационе других пищевых ингредиентов, особенно белков.

Чрезмерное потребление углеводов проявляется гипергликемией, а недостаток углеводов в рационе - гипогликемией.

Качественно неуравновешенное потребление углеводов (моно-, ди- и полисахаридов), взаимное замещение в пищевом рационе одних углеводов другими не влечет за собой патологических последствий, поскольку углеводы не являются незаменимыми веществами. Потребление преимущественно легко усвояемых моносахаридов не вызывает патологических эффектов в пищеварительном тракте, а лишь метаболические эффекты обусловленные гипергликемией. Потребление преимущественно полисахаридов вызывает как метаболические, так и пищеварительные нарушения.

Б. Нарушения переваривания углеводов - мальдигестия.

Процесс переваривания заключается в трансформации сложных углеводов с гетерогенными свойствами (ди-, олиго- и полисахаридов) в элементарные, генетически индифферентные углеводы – моносахариды (глюкоза, фруктоза, галактоза). Этот процесс проходит последовательно на пути прохождения пищеварительного комка по пищеварительному тракту при последовательном воздействии на него конвейера ферментов: амилазы слюны, панкреатической амилазы, кишечных дисахаридаз (сахараза, лактаза, мальтаза). Соответственно, нарушения переваривания углеводов могут возникнуть на любом этапе ферментативного конвейера. В качестве этиологических факторов расстройства переваривания углеводов выступают нарушения секреции амилазы слюны, панкреатической амилазы и кишечных дисахаридаз.

Метаболическим последствием нарушениях переваривания углеводов является углеводный дефицит – гипогликемия.

В. Нарушения кишечного всасывания углеводов - мальабсорбция.

Из всего спектра углеводов лишь моносахариды (глюкоза, фруктоза, галактоза) всасываются из кишечника во внутреннюю среду. Всасывание моносахаридов осуществляется на протяжении всего пищеварительного тракта, начиная с ротовой полости, но преобладающее количество моносахаридов всасывается в тонком кишечнике.

Всасывание моносахаридов – активный процесс, требующий энергии. Поскольку всасывание происходит преимущественно в тонком кишечнике, причинами мальабсорбции углеводов могут быть поражения кишечника: воспаление (энтериты), генетические дефекты энтероцитов (врожденное отсутствие ферментов). Последствиями нарушения всасывания углеводов являются патологические пищеварительные эффекты (присутствие углеводов в каловых массах в толстом кишечнике, углеводная диспепсия и т.д.) и метаболические эффекты (дефицит углеводов – гипогликемия).

Г. Нарушения промежуточных трансформаций углеводов в печени (промежуточного метаболизма).

Печень играет решающую роль в гомеостазе углеводов, являясь глюкостатом. Важнейшими метаболическими процессами в печени являются:

а) захват глюкозы, галактозы и фруктозы из портальной крови;

б) превращение фруктозы и галактозы в глюкозу;

в) гликогеногенез - трансформация глюкозы в гликоген;

г) гликогенолиз - распад депонированного гликогена;

д) гликолиз - распад глюкозы до пирувата и ацетил - КоА;

е) окисление ацетил – КоА в митохондриях до конечных продуктов (углекислый газ и вода);

ж) распад глюкозы в пентозном цикле с образованием нуклеиновых кислот и доноров протонов (НАДФН);

з) глюконеогене - синтез углеводов из неуглеводных веществ веществ (из пирувата, лактата, глутамата, аминокислот);

и) липогенез - синтез жиров из ацетата (промежуточного продукта распада углеводов).

Каждая из этих функций является важной не только для печени, но и для организма в целом. Поэтому нарушения метаболизма в печени имеют общие последствия для всего организма.

Метаболическая недостаточность печени имеет множественные последствия в отношении углеводного метаболизма, которые проявляются неспособностью гепатоцитов выполнять гликогеногенез, снижением толерантности к углеводам, уменьшением запасов гликогена, интенсивной мобилизацией липидов из жировой ткани. Недостаточность печени проявляется эпизодами чрезмерной гипергликемии, соответствующей эпизодам потребления пищи, которые сменяются гипогликемией в промежутках между приемами пищи.

Потреблляемые углеводы всасываются из кишечника и достигают печени с портальной кровью. Пораженные гепатоциты не в состоянии ассимилировать углеводы из крови для синтеза гликогена; по этой причине углеводы пропускаются печенью в системный кровоток, приводя к гипергликемии. Снижение толерантности к глюкозе можно определить функциональной пробой, которая заключается в пероральном введении натощак 50 г глюкозы с периодическим определением гликемии в течение 2,5 часов. При печеночной недостаточности натощак выявляется гипогликемия. После потребления глюкозы появляется чрезмерная гипергликемия с более медленным, чем в норме возвратом к нормальным показателям. Хотя алиментарная гипергликемия стимулирует секрецию инсулина, при функциональной несостоятельности гепатоцитов они неспособны синтезировать и откладывать глиеоген и снижать гипергликемию. Чрезмерная гипергликемия может привести к глюкозурии.

В перерывах между потреблением пищи отсутствие гликогена в печени и неспособность пораженного органа осуществлять глюконеогенез делает гипогликемию продолжительной, с характерными клиническими проявлениями – мышечной и нервной астенией, повышенной усталостью, тремором. Выраженная гипогликемия провоцирует и реакции со стороны нервной и эндокринной систем: возбуждение симпатической вегетативной нервной системы, секрецию катехоламинов мозговым веществом надпочечников и глюкокортикоидов корковым веществом надпочечников, секрецию глюкагона эндокриноцитами поджелудочной железы. Эти реакции в сочетании с израсходованием и истощением запасов гликогена в печени стимулируют липолиз в жировой ткани, высвобождение в кровь насыщенных жирных кислот - возникает транспортная гиперлипидемия липопротеинами очень высокой плотности.

Из-за неспособности печени синтезировать липопротеины, к транспортной гиперлипидемии присоединяется и ретенционная гиперлипидемия. Гиперлипидемия, в свою очередь, ведет к инфильтрации и жировой дистрофии печени, что поражает еще больше гепатоциты. Таким образом, замыкается патогенетический порочный круг: первичное поражение печени – снижение количества гликогена в печени – гиперлипидемия – жировая дистрофия печени – нарушение метаболизма в печени. Наряду с этими процессами избыточная секреция глюкокортикоидов вызывает протеолиз и глюконеогенез.

Проявлениями гипергликемии, кроме повышенного уровня глюкозы в крови, являются глюкозурия и полиурия, дегидратация, гемоконцентрация, полидипсия; иногда наблюдается интерстициальный отек, набухание и осмотическая альтерация клеток, синтез и избыточное откладывание липидов в жировой ткани (ожирение).

Д. Эндокринные нарушения.

Метаболизм углеводов регулируется многими гормонами, которые обладают гипогликемическим (инсулин) и гипергликемическим эффектом (глюкагон, катехоламины, глюкокортикоиды, соматотропин).

Комплексные нарушения углеводного метаболизма происходят при дефиците инсулина и инсулировой резистентности (сахарном диабете I и II типа).

19.1.2. Гипогликемия

Гипогликемия – это снижение концентрации глюкозы в крови ниже 0,08% (4,4 мМол/Л). Для некоторых органов глюкоза крови является единственным субстратом энергогенеза – головной мозг, мозговое вещество надпочечников, мозговое вещество почек, эритроциты.

Гипогликемия может быть результатом недостаточного потребления с пищей либо интенсивного катаболизма углеводов. Причинами гипогликемии при недостатке углеводов являются общее или углеводное голодание, истощение эндогенных резервов гликогена при поражениях печени, почек, сепсисе, гипоадренализме, пангипопитуитаризме, преобладании гликогеногенеза над гликогенолизом (при назначении экзогенного инсулина). Важной причиной гипогликемии является гиперсекреция инсулина β-клетками поджелудочной железы (напр., при опухолях инсулинового аппарата - инсулиноме), что ведет к запасанию глюкозы в форме гликогена, препятствуя его мобилизации в условиях гипогликемии. Часто причиной чрезмерной метаболизации глюкозы является гиперфункция органов, особенно мышечная работа (скелетные мышцы составляют ½ массы тела).

Компенсаторные реакции при гипогликемии инициированы нервной системой – появление чувства голода и поведенческих реакций, направленных на поиск и потребление пищи, возбуждение симпатической вегетативной нервной системы и гиперфункция эндокринных желез – гиперсекреция кортикотропина аденогипофизом, глюкокортикоидов корковым веществом надпочечников, катехоламинов мозговым веществом надпочечников, глюкагона α -клетками поджелудочной железы параллельно с ингибицией секреции инсулина β-клетками. Результатом взаимодействия этих процессов является ингибиция гликогеногенеза, стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза, липолиза, интенсивная мобилизация липидов из жировой ткани. Целью этих реакций является восстановление нормогликемии и покрытие необходимых энергозатрат.

Гликогенолиз в печени и почках инициируется гипогликемией любого происхождения. Интенсивность гликогенолиза регулируется внутриклеточными запасами энергии. Стратегическую позицию в этом процессе занимает аденилатциклаза - энзим, который синтезирует ц-АМФ. В период покоя клетка содержит малое количество цАМФ. Возбуждение клеточных рецепторов аденилатциклазы адреналином или глюкагоном активирует каталитический фрагмент аденилатциклазы, что катализирует отрыв фосфорных радикалов от АТФ, их эстерификацию с рибозой и образование ц-АМФ. Конечным эффектом ц-АМФ является активация внутриклеточных ферментов гликогенолиза. Инсулин обладает обратным действием, уменьшая количество ц-АМФ в клетке. Т.о., катехоламины и глюкагон интенсифицируют гликогенолиз, в то время как инсулин его ингибирует, активируя одновременно гликогеногенез.

Наряду с прямым эффектом на печеночные клетки, гипогликемия стимулирует секрецию из α-клеток поджелудочной железы глюкагона, который также усиливает гликогенолиз. Эти механизмы обеспечивают организм глюкозой только до момента израсходования запасов гликогена в печени и почках – в среднем 24 часа от последнего поступления углеводов (24 часа голодания). С момента израсходования резервов гликогена и установления гипогликемии на субкритическом для мозга уровне, в компенсаторные реакции включается корковое вещество надпочечников с секрецией глюкокортикоидных гормонов, которые запускают неоглюкогенез путем стимуляции синтеза неоглюкогенетических энзимов, интенсификации протеолиза в лимфоидных органах, соединительной ткани и мышцах, поставляя, таким образом, свободные аминокислоты для синтеза углеводов. Высвобожденные в процессе протеолиза аминокислоты используются для синтеза глюкозы. Сущность этой реакции заключается в поддержании необходимого для мозга уровня гликемии после израсходования гликогена печени путем новообразования глюкозы из неуглеводных веществ – пирувата, глутамата и аминокислот. Эта реакция практически схожа с неспецифическими приспособительными реакциями – стрессом, реализующимся схожим образом путем гиперсекреции АКТГ гипофиза и глюкокортикоидов коркового вещества надпочечников.

У здоровых людей процессы неоглюкогенеза антагонизированы инсулином. По этой причине, при недостатке инсулина при сахарном диабете глюкокортикоиды проявляют неконтролируемую неоглюкогенетическую активность, что еще больше повышает гипергликемию. Распад собственных белков из структур организма для глюконеогенеза сопряжен с возникновением различных патологических эффектов: лизис соединительной ткани, атрофия лимфоидной ткани и иммуносупрессия, атрофия поперечно– олосатых мышц.

Гипогликемия обусловливает снижение количества гликогена в печени, вызывая усиление липолиза в жировой ткани с повышением уровня липидов в крови – транспортная гиперлипидемия липопротеинами очень высокой плотности (жирные кислоты в ассоциации с сывороточными альбуминами). Гиперлипидемия ведет к жировой инфильтрации, а впоследствии и к дистрофии печени.

Гипогликемия имеет и клеточные метаболические эффекты. Влияние недостатка углеводов на пластический метаболизм проявляется дефицитом рибозо–6–фосфата (источником рибозы служит глюкоза), уменьшение количества АТФ, нарушается синтез протеогликанов.

Гипогликемия прямым образом нарушает энергобеспечение клеток, потребляющих преимущественно глюкозу. Ингибирование пентозофосфатного пути проявляется в снижении образования НАДН и НАДФН, которые являются главными донорами протонов в биохимических реакциях. Конкретным проявлением дефицита протонов является неспособность ресинтезировать жирные кислоты из ацетата с избыточным накоплением ацетил-КоА и последующей его конденсацией до кетоновых тел – кетогенез. Дефицит ацетоуксусной кислоты, которая синтезируется путем карбоксилирования пирувата, образованного в процессе гликолиза, делает невозможным включение ацетил-КоА в цикл Кребса. Это, наряду с непрерывным образованием ацетата в процессе гликолиза и бета-окисления жирных кислот, ведет к избыточному накоплению ацетил-КоА, который в условиях дефицита глюкозы не может быть окислен ни в цикле Кребса, ни использован в ресинтезе жирных кислот, являясь, таким образом, ”биохимическим тупиком”. В подобных условиях ацетил-КоА конденсируется с образованием кетоновых тел – бета-гидроксибмаслянной, ацетоуксусной кислоты и ацетона. Кетогенез проявляется кетонемией и кетонурией, метаболическим ацидозом.

Таким образом, метаболическими последствиями гипогликемии являются гликогенолиз с израсходованием гликогена печени, липолиз, протеолиз, глюконеогенез, кетогенез.

Влияние гипогликемии на органы различно. Наиболее чувствительными к гипогликемии являются головной мозг, эритроциты, скелетные мышцы.

Углеводный обмен в головном мозге имеет жизненную важность для этого органа, являясь главным энергетическим источником. Захват глюкозы головным мозгом сходен с этим процессом в мышцах, а гексокиназа с Km равным 10^-6M обеспечивает задержку глюкозы в клетках. Критический уровень гликемии для головного мозга составляет 2,7 ммол/л или 0,05% (3,3 ммол/л или 0,06% у мужчин и 2,2 ммол/л или 0,04% у женщин). Ниже этой концентрации нервные клетки не способны захватывать глюкозу. В результате снижаются процессы энергогенеза путем окисления глюкозы, падает уровень АТФ в клетках, что нарушает функции цитоплазматической мембраны, в частности поддержание электрохимического градиента. Изменение функциональности нейронов проявляется в уменьшении, а затем и в исчезновении потенциала покоя, деполяризации клетки, ареактивности нейронов – деполяризационное торможение. Клинические проявления гипогликемии заключаются в частичном торможении ЦНС (мышечный тремор, головная боль, усталость, апатия, угнетенность, дисфория, сонливость, умственные расстройства), а затем и в полном торможении ЦНС - гипогликемическая кома (потеря сознания, отсутствие рефлексов и смерть в течение нескольких минут). Патогенетическое лечение заключается в обеспечении экзогенными углеводами – перорально или парентерально. Вместе с энергогенезом, углеводы обеспечивают синтез в головном мозге нейромедиаторов, аминокислот, жиров, нуклеиновых кислот.

Хотя головной мозг существенно зависит от углеводов, в условиях хронического истощения он может использовать в небольших количествах и другие энергетические источники – кетоновые тела, глутамат, аспартат.

Прямыми последствиями гипогликемии для головного мозга являются гипоэнергетические клеточные поражения, которые могут привести к некрозу.

Особенности метаболизма углеводов в эритроцитах обусловлены отсутствием клеточных органелл, включая митохондрии, реакций цикла Кребса и дыхательной цепи. Энергогенез эритроцитов осуществляется анаэробно. Глюкоза проникает в эритроциты посредством облегченного транспорта и подвергается там гликолизу. Побочным продуктом гликолиза, встречающимся в большом количестве в эритроцитах и обладающим множеством функций, является 2,3-дифосфоглицерат (2,3-ДФГ). Дифосфоглицерат имеет функцию буферной системы и энергетического резерва при отсутствии креатинфосфата и гликогена. Вместе с этим, 2,3-ДФГ снижает сродство гемоглобина к кислороду, облегчая процесс отдачи кислорода в тканях.

Метаболизм углеводов в мышцах полностью служит удовлетворению собственных потребностей. Глюкоза проникает внутриклеточно посредством облегчённого транспорта, который стимулируется инсулином. Гексокиназа миоцитов обладает гораздо меньшим Km, чем у гепатоцитов. В состоянии покоя миоциты накапливают значительное количество гликогена, который при сокращении миоцитов распадается гликолитическим путем и окислением.

Гликогеногенез в миоцитах является единственной анаболической реакцией в обмене углеводов; энзимы глюконеогенеза в этих клетках отсутствуют. Гликолиз –процесс расщепления глюкозы до пирувата, включает в себя в качестве важных промежуточных процессов изомеризацию глюкозы до фруктозо- 6-фосфата, его фосфорилирование до фруктозо-1,6-дифосфата с последующим расщеплением до двух молекул триозофосфата. Аэробный гликолиз оканчивается образованием пирувата, который впоследствии трансформируется с участием кислорода в ацетил-КоА. В отсутствие кислорода анаэробный гликолиз завершается образованием промежуточного продукта – лактата. Лактат, образованный из пирувата, выводится в кровь и может быть превращен печенью в углеводы.

В поперечно-полосатых мышцах активность гликолитических и митохондриальных энзимов очень высока. Почти весь пируват окисляется до ацетил-КоА, что препятствует накоплению лактата.

Гликогенозы – наследственные дефекты гликогенолитических энзимов, которые делают невозможным использование гликогена – также часто сопровождаются гипогликемией.

Гипогликемия на уровне, близком к критическому, ведёт к патологическим клеточным процессам – клеточным повреждениям, клеточным дистрофиям, некрозу.

19.1.3. Гипергликемия

Гипергликемия - это повышение концентрации глюкозы в крови выше 6,6 ммол/л или 0,12%. Превышение этого максимального уровня, в отличие от нижнего критического уровня, не представляет опасности для организма. Биологическая значимость чрезмерной гипергликемии заключается в том, что способность эпителия почечных канальцев реабсорбировать глюкозу из первичной мочи и возвращать её в кровь ограничена максимальной концентрацией раиной примерно 10 ммол/л или 0,18%. Из-за этого количество глюкозы в крови, превышающее этот предел, остается во вторичной моче (глюкозурия) и элиминируется из организма. Только при очень высоких значениях гипергликемия (свыше 500 мг%) она может вызвать так называемую гипергликемическую (гиперосмолярную) некетодиабетическую кому.

В общих чертах патогенетическим механизмом гипергликемии является несоответствие между поступлением и утилизацией глюкозы – избыточное поступление либо снижение её использования.

Повышение концентрации глюкозы в крови происходит за счет её поступления из многих источников. Чрезмерное алиментарное потребление вызывает алиментарную гипергликемию. Интенсивная мобилизация глюкозы из резервов гликогена ведет к транспортной гипергликемии, которая наблюдается при возбуждении вегетативной симпатической нервной системы (психо-эмоциональные стрессы, сильные боли, волнения и т.д.), при гиперсекреции катехоламинов мозговым веществом надпочечников (при феохромоцитоме), при гиперсекреции глюкагона.

Гиперсекреция глюкокортикоидов (первичный или вторичный гиперкортицизм) ведет к гипергликемии путем катаболизации белков и усиления неоглюкогенеза. Гипергликемия может быть следствием невозможности гликогеногенеза и использования глюкозы в отсутствие инсулина – при сахаромй диабете.

Следует отметить, что усиление гликогенолиза и глюконеогенеза могут быть как компенсаторными реакциями на гипогликемию, так и причинами гипергликемии. Гипергликемия при хронических стрессах, синдроме Кушинга может быть также рассмотрена как эффект гиперкортицизма. К другим гипергликемизирующим факторам, усиливающим гликогенолиз, относят адреналин, соматотропин, тироксин, которые активируют инсулиназу с конечным антиинсулиновым эффектом.

Уменьшение потребления глюкозы клетками не может быть прямой причиной гипергликемии, поскольку метаболизм глюкозы в нервных клетках – основных потребителях глюкозы, сохранен на постоянно высоком уровне даже в период психического покоя, что необходимо для поддержания электро-химического градиента мембраны нейронов (потенциал покоя). Большинство случаев гипергликемии связанно с неспособностью клеток использовать глюкозу в отсутствие инсулина (сахарный диабет). При отсутствии инсулина становятся невозможными следующие процессы: трансмембранный транспорт глюкозы в клетках с инсулин зависимыми глюкорецепторами (в адипоциты, поперечно-полосатая мускулатура, кардиомиоциты), гликогеногенез, липогенез. В отсутствие инсулина при сахарном диабете глюкокортикоиды способствуют активации неконтролируемого глюконеогенеза, что еще более усиливает гипергликемию.

Компенсаторные реакции при гипергликемии.

Компенсаторными реакциями при гипергликемии являются депонирование глюкозы, её превращение в другие вещества, утилизация и элимbнация избытка глюкозы из организма. Эти эффекты реализуются, соответственно, путем гликогеногенеза, липогенеза, гликолиза и глюкозурии.

Гликогеногенез – анаболическая реакция синтеза гликогена из глюкозы, которая, как любая анаболическая реакция, нуждается в энергии. Первым этапом гликогеногенеза является фосфорилирование глюкозы до глюкозо-6-фосфата с участием глюкокиназы, АТФ и инсулина. Затем глюкозо-6-фосфат трансформируется в глюкозо-1-фосфат, который впоследствии переходит в глюкозо-уридиндифосфат. Глюкозо-уридиндифосфат является универсальным биохимическим продуктом, коэнзиматической формой глюкозы, очень реактивной, которая взаимодействует с другими молекулами глюкозы, формируя полимеры, с белками и липидами, образуя, соответственно, гликопротеины и гликолипиды. Уридиндифосфоглюкоза при участии гликогенсинтетазы присоединяется к исходной молекуле гликогена, образуя цепь до ста тысяч мономеров. Другой энзим разветвляет молекулу гликогена, соединяя цепи между собой. Таким образом, формируется разветвленная молекула гликогена. Следует отметить, что гипергликемия стимулирует секрецию инсулина, что ведет к облегчению трансмембранного транспорта глюкозы из крови в адипоциты. В адипоцитах из глюкозы синтезируются липиды, которые депонируются здесь (липогенез).

Другой компенсаторной реакцией при гипергликемии является снижение гликогенолиза и глюконеогенеза путем ингибиции секреции катехоламинов, глюкагона и глюкокортикоидов. Гипосекреция и снижение концентрации катехоламинов в крови ингибирует процессы гликогенолиза, а гипосекреция глюкокортикоидов не стимулирует глюконеогенез.

Следующей реакцией гомеостатического характера является глюкозурия. Глюкозурия является срочным механизмом восстановления нормогликемии и изоосмолярности плазмы крови, которые могут привести к патологические феноменам (гиперосмотическому отеку).

Таким образом, конечными эффектами стойкой длительной гипергликемии являются гиперсекреция инсулина, гликогеногенез с запасанием глюкозы в форме гликогена, липогенез с избыточным депонированием липидов – ожирение, жировая инфильтрация органов.

19.1.4. Гиперкетонемия. Диабетический кетоацидоз.

Кетоновые тела (ацетон, бета-оксибутират и ацетилацетат) являются обычными продуктами метаболизма, которые образуются в небольшом количестве при конденсации ацетата, образованного из углеводов, жирных кислот и некоторых аминокислот. Кетоновые тела используются в цикле Кребса в качестве энергетического материала миокардом и поперечно-полосатыми мышцами, а также превращаются в жирные кислоты печенью.

Гиперкетонемия – повышение концентрации кетоновых тел в крови, как следствие интенсивного кетогенеза, часто встречающегося при панкреатическом диабете. Гиперкетонемия – метаболический стержень синдрома, называемого диабетическим кетоацидозом.

Диабетический кетоацидоз (ДК) – частое осложнение панкреатического сахарного диабета. Так, согласно статистическим данным, диабетический кетоацидоз у детей встречается в 13 случаях из 1000 пациентов с сахарным диабетом. Патогенез ДК обусловлен снижением секреции инсулина и увеличением соотношения глюкагон/инсулин одновременно с гиперсекрецией глюкокортикостероидов. Снижение секреции инсулина, главное звено в патогенезе сахарного диабета, делает невозможным гликогеногенез и липогенез, усиливает секрецию глюкагона, который стимулирует гликогенолиз и липолиз. Результирующим эффектом является гипергликемия, ассоциированная с транспортной гиперлипидемией. Гиперкетонемия усугубляется ингибицией гликолиза и снижением клиренса (clearance) углеводов из крови, а гиперлипидемия усиливается ингибицией липогенеза. Параллельно, одновременно с ингибицией периферической утилизации глюкозы увеличивается секреция глюкокортикоидов, которые стимулируют протеолиз, глюконеогенез и еще более повыщают уровень гликеми.

Суммарным эффектом дефицита инсулина, гиперсекреции глюкогона и глюкокортикоидов является снижение содержание гликогена в печени, что также усиливает липолиз, усугубляя гиперлипидемию. Гиперлипидемия вызывает интенсификация окисления жирных кислот с избыточным образованием ацетил-КоА, из которого и синтезируются кетоновые тела.

При дефиците инсулина снижается процесс образования из углеводов оксалацетата, необходимого для включения ацетата в цикл Кребса, а также образование НАДФ.Н, необходимого для ресинтеза жирных кислот из ацетата. В этих условиях усиливается процесс образования кетоновых тел из избытка неиспользуемого ацетил-КоА – кетогенез. Таким образом , гиперкетонемия – это результат усиления образования ацетил-КоА в печени в сочетании со снижением периферического клиренса этих веществ (отсутствие оксалацетата и НАДФ.Н). Кетогенез инициируется не только недостатком инсулина при сахарном диабете, но также инфекциями, инфарктом миокарда, цереброваскулярными нарушениями, травмами, беременностью, эмоциональным стрессом, панкреатитом.

Важнейшими проявлениями ДК являются гипергликемия, гиперосмолярность крови, осмотический диурез с полицитемичесой гиповолемией, потеря электролитов, гиперкетонемия с метаболическим ацидозом. Клиническими проявлениями ДК являются полиурия, тошнота, рвота, дыхание типа Куссмауля с запахом ацетона, тахикардия, метаболический ацидоз со снижением количества бикарбоната ниже 10 мэкв/л. Из параклинических данных характерны гипонатриемия ниже 120 мэкв/л, гиперкалиемия, гипергликемия выше 600 мг/% (0,6%) (встречается и эугликемичесикй кетоацидоз с гликемией ниже 300 мг/%), гиперлипидемия, увеличение концентрации жирных кислот в крови, гиперкетонемия, кетонурия, гиперамилаземия. При дибетическом кетоацидозе устанавлтвается интерстициальная гиперосмия, клеточный эксикоз, внутриклеточный алкалоз с внеклеточным ацидозом, гиповолемия, артериальная гипотензия, коллапс.

Патогенетическое лечение ДК заключается в коррекции объема крови, восстановлении уровня инсулина, коррекции ацидоза и электролитемии. Коррекция объема воды осуществляется согласно дефициту воды, вычисляемого по формуле:

дефицит воды = V _{воды необход.} – V _{воды актуальной};

V _{воды необход.} = 0,6 х масса тела (кг);

V _{воды актуальной} = нормальная натриемия / актуальную натриемию х масса тела х 0,6.

Например, масса тела равна 60 кг, нормальная натриемия – 140 мэкв/л, актуальная – 170 мэкв/л.

Тогда, V _{воды необход.} = 60 х 0,6 = 36,1

V _{воды актуальной} = 140 / 170 х 60 х 0,6 = 29,71

Дефицит воды = 36,1 – 29,71 = 6,31

К тяжелым осложнениям неправильной терапии ДК (ятрогенные осложнения) относится отек головного мозга (церебральный отек).

Патогенез церебрального отека заключается в том, что назначение инсулина при ДК быстро снижает гликемию ниже 250-300 мл/%, в то время как концентрация глюкозы в тканях мозга продолжает оставаться высокой. Таким образом, формируется осмотический градиент плазма/мозг, который вызывает прохождение жидкости из плазмы в ткани мозга. Такой же эффект наблюдается при снижении онкотического давления плазмы, вызванного коррекцией волемии гипотоническими растворами электролитов. Клинически отек мозга проявляется комой, сдавлением продолговатого мозга, остановкой дыхания, смертью в 90% случаев.

Алкогольный кетоацидоз. Патогенез алкогольного кетоацидоза имеет в своей основе голодание в сочетании со снижением объема крови и употреблением алкоголя, что в сумме стимулирует кетогенез путем уменьшения содержания гликогена в печени, интенсивного липолиза, синтеза кетоновых тел, уменьшения clearance-а кетоновых тел в периферических органах. Алкоголь индуцирует в печени кетогенез. Гиповолемия – следствие ухудшения питания, рвоты, ингибиции секреции вазопрессина алкоголем с эффектом полиурии. Возбуждение вегетативной симпатической нервной системы стимулирует секрецию кортизола и одновременно ингибирует секрецию инсулина, что усиливает липолиз, вызывает гиперлипидемию. Усиление окисления жирных кислот до ацетил-КоА в условиях дефицита оксалоацетата и НАДФ.Н ведет к кетогенезу и гиперкетонемии.

Гипергликемическая гиперосмолярная кома без кетоза встречается при чрезмерной гипергликемии (350-3000 мл/%; 0,35-3%), при гиперосмолярности плазмы более 460 Мосм; она протекает без кетонемии. Этот тип комы составляет около 10-30% всех случаев диабетической комы. В клинической картине выявляются полиурия, полидипсия, никтурия, летаргия, анорексия, рвота, дегидратация (потеря 25% общего объема воды). Патогенетическое лечение заключается в коррекции гипергликемии, водного и электролитического баланса.

19.1.5. Галактоземия.

Углеводы, поступившие в тонкий кишечник, перевариваются и абсорбируются в кровь в форме моносахаридов – глюкозы, фруктозы, галактозы. Кровотоком по воротной вене углеводы транспортиуются в печень. Гепатоциты преобразуют фруктозу и галактозу в глюкозу, которая впоследствии трансформируется в гликоген или высвобождается по необходимости в кровь. Таким образом, из гепатоцитов в системный кровоток попадает единственный углевод – глюкоза. Процесс преобразования галактозы в глюкозу, а затем и в гликоген, биохимически протекает в несколько этапов: фосфорилирование галактозы до галактозо-1-фосфата, трансформация его в уридиндифосфогалактозу (УДФ-галактоза), а затем в уридиндифосфоглюкозу.

Галактоземия является проявлением наследственной энзимопати, врожденной неспособности печени трансформировать галактозу в глюкозу, что проявляется повышением концентрации галактозы в крови и элиминацией галактозы с мочой (галактозурия). Галактоземия наследуется по рецессивному типу и характеризуется отсутствием специфического энзима (трансферазы), который катализирует трансформацию галактозо-1-фосфата в уридиндифосфогалактозу (УДФ-галактоза). Из-за прерывания биохимической цепи происходит избыточное накопление предшествующего продукта – галактозо-1-фосфата, токсичного для нервных клеток. Таким образом, галактоземия, как нозологическая единица, характеризуется присутствием в крови галактозы, непереносимостью молока (лактоза молока - алиментарный источник галактозы). Клеточные поражения проявляются дистрофией печени и гепатомегалией, дистрофией мозга с умственнвми нарушениями, пропитывание хрусталика галактозой с развитием катаракты.

Патогенетическое лечение галактоземии состоит в исключении молока из рациона новорожденных детей с этим генетическим дефектом. Впоследствии, с возрастом, в организме появляются альтернативные пути метаболизирования галактозы, что делает возможным потребление молока в ограниченном количестве.

19.1.6. Последствия нарушений углеводного обмена.

Частыми последствиями гипогликемии являются гипоэнергетические клеточные повреждения, в основном нейрональные повреждения, обусловленные неспособностью нейронов использовать другие энергетические вещества вместо глюкозы. Патологические процессы, инициированные гипогликемией, проявляются клеточными повреждениями, дистрофией, некрозом, атрофией, склерозированием.

Патогенное действие гипергликемии определяется гиперосмолярностью крови и интерстициальной жидкости, что ведет к отекам и клеточному набуханию с осмотическим цитолизом.

Галактоземия вызывает клеточные повреждения путем пропитывания органов неиспользуемой галактозой, что ведет к отекам, клеточному набуханию, гиперосмолярным клеточным повреждениям, некрозу, атрофии, склерозированию.

Гиперкетонемия проявляется кетоацидотической комой, патогенетическим механизмом, которой является метаболический ацидоз и гиперосмолярность жидкостей организма, обусловленные гипергликемией.

Гиперлипидемия является причиной инфильтрации и жировой дистрофии клеток печени, миокарда, почек, что в свою очередь, ведет к некрозу, атрофии, склерозированию. Избыточное запасание липидов в жировой ткани приводит к ожирению, со всеми проявлениями.