Желтухи и гипербилирубинемии

Желтуха представляет собой симптомокомплекс, характеризуемый пожелтением склер, слизистых оболочек и кожи как результат увеличения количества билирубина в крови (гипербилирубинемия).

Классификация желтух. Следует помнить, что желтуха, обусловленная гипербилирубинемией – это истинная желтуха. Пожелтение покровов может появиться и после избыточного употребления моркови, тыквы, после приема некоторых медикаментов, например, акрихина и др. В таких случаях говорят о ложной желтухе.

Таким образом, гипербилирубинемия – это основной биохимический симптом для всех типов желтух, который имеет различные механизмам развития (рис.36.8):

а) из-за гипергемолиза с избытком образования неконъюгированного билирубина;

б) из-за недостаточного захвата неконъюгированного билирубина, обусловленного повреждением синусоидного эндотелия и микроворсин сосудистого полюса гепатоцитов;

в) из-за недостаточной конъюгации свободного билирубина, как результат дефицита микросомальных ферментов конъюгации и митохондрий, вырабатывающих энергию, необходимую для конъюгации;

г) из-за недостаточного выделения конъюгированного билирубина, как результат повреждения аппарата Гольджи, лизосом и микроворсинок желчного полюса гепатоцитов;

д) из-за регургитации конъюгированного билирубина в кровь, как следствие гепатоцелюлярныых нарушений или нарушения процесса высвобождения желчи в двенадцатиперстную кишку.

Гипербилирубинемия (неконъюгированная фракция) обусловлена следующими факторами:

- гипергемолиз;

- поражение синусоидного эндотелия;

- поражения микроворсин сосудистого полюса;

- дефицит микросомальных ферментов конъюгации;

- нарушение функции митохондрий – органелл, ответственных за обеспечение

энергией.

Все эти факторы способствуют появлению, так называемой, ахолиурической желтухи, при которой неконъюгированная фракция билирубина не проходит почечный фильтр.

Гипербилирубинемией (конъюгированная фракция) вызвана следующими факторами:

- нарушение аппарата Гольджи;

- лизосом и микроворсин билиарного полюса гепатоцитов;

- обструкция или сдавление внепеченочных желчных путей;

При этом возникает т.н., холеурическая желтуха; конъюгированный билирубин, будучи растворим в воде, легко проходит почечный фильтр и выделяется с мочой.

По патогенезу различают:

а) надпеченочную желтуху (гемолитическая);

б) печеночную желтуху (гепатоцелюлярная, паренхиматозная);

в) подпеченочную желтуху (механическая).

Надпеченочная желтуха (гемолитическая) появляется как результат гемолиза или нарушенного эритропоэза, что объясняется формированием больших количеств свободного билирубина.

Этиология. Этиологические факторы идентичны тем, которые провоцируют внутриклеточный или внутрисосудистый гемолиз (см.Гемолитические анемии).

Патогенез. Гипергемолиз – это основная патогенетическая черта надпеченочной (гемолитической) желтухи, характеризующийся гипербилирубинемией (свободная фракция). Другим механизмом желтухи является перепроизводство билирубина, что значительно превышает функциональную способность гепатоцитов (появляется относительная недостаточность захвата и конъюгации свободного билирубина).

Кроме того, гемолитические факторы могут обладать гепатотоксическим действием с нарушением процесса транспорта и метаболизма свободного билирубина. Так как эти механизмы гипербилирубинемии обусловлены внутрипеченочными повреждениями (на премикросомальном и микросомальном уровне печени), они не могут считаться основными механизмами надпеченочной желтухи (гемолитической).

Проявления. Большое количество билирубина, захваченного печенью, ведет к значительному ускорению процессов конъюгации свободного билирубина. Происходит значительное повышение количества конъюгированного билирубина (рис.36.9), который, впоследствии, выделяясь с желчью в кишечник, ведет к формированию избытка уробилиногена, стеркобилиногена и стеркобилина, что определяет интенсивное окрашивание кала, желтуха будет ахолиурическая (в моче не будут определяться желчные кислоты), т.к. свободный билирубин, соединяясь с альбумином, не проходит почечный фильтр. Взамен, в моче будут определяться большие количества уробилиноидов (суммарная фракция стеркобилина + уробилин) с доминированием фракций стеркобилина.

Механизм появления уробилина в составе уробилиноидов мочи объясняется тем, что гепатоциты, будучи перегружены конъюгацией свободного билирубина, не в состоянии трансформировать все количество уробилиногена (гепатоэнтеральный цикл) в глюкуронидбилирубин и пентдиопенд, что обуславливает проникновение уробилиногена (незахваченного) в кровоток, затем в почки и его выведение с мочой.

Печеночная желтуха (паренхиматозная) определяется комплексным поражением паренхимы печени, что проявляется нарушением процессов захвата, транспорта, метаболизма и выделения желчных пигментов (рис.36.10), а также различными биохимическими и клиническими симптомами, определяемыми нарушением функции пораженных гепатоцитов.

Этиология. Этиологические факторы могут быть различного происхождения: инфекционного (бактерии, вирусы) и неинфекционного (органические и неорганические вещества с гепатотоксическим действием, например, тетрахлорид углерода, мышьяк, фосфор, токсины ядовитых грибов, некоторые медикаменты – хлорпромазин, стероиды, тетрациклин, большие дозы алкоголя, антитела, сенсибилизированные лимфоциты и т.д.).

Патогенез. Отметим, что характер и проявления печеночной желтухи будут зависеть как от места, где действует повреждающий фактор, от степени повреждения, так и от массы пораженных гепатоцитов.

		Рис. 36.10. Метаболизм желчных пигментов при паренхиматозной желтухе

Обычно, поражение может начаться изменениями в структуре клеточных мембран с изменением активности микросомальных ферментов, сопровождаясь дистрофией печеночных клеток (цитолитический синдром).

В зависимости от места повреждения и патофизиологических механизмов, печеночная желтуха может быть:

а) премикросомальной

б) микросомальной

в) постмикросомальной.

а) Премикросомальная печеночная желтуха появляется в случае поражения синусоидного эндотелия гепатоцитов, что объясняет уменьшение поверхности абсорбции. Это, в свою очередь, ведет к снижению способности захвата и транспортировки свободного билирубина в гепатоцит, что объясняется сниженным синтезом лигандина- белка У, ответственного за захват и транспорт свободного билирубина. Поражения синусоидного эндотелия и микроворсин сосудистого полюса гепатоцита представляет собой “генетически определяемую печеночную дисфункцию” (синдром Гилберта), который характеризуется изменением проницаемости мембран гепатоцитов. При этом синдроме, из-за снижения активности фермента UDP-глюкоронидтрансферазы, частично снижается проникновение свободного билирубина в гепатоцит. Появляется незначительная гипербилирубинемия (свободная фракция), моча и кал нормально окрашены.

б) микросомальная печеночная желтуха характеризуется нарушением способности к конъюгации свободного билирубина, как результат дефицита микросомальных ферментов и митохондрий, обеспечивающих необходимой энергией процессы конъюгации с установлением т.н. синдрома Криглер-Нажжар. При этом синдроме концентрация свободного билирубина в плазме достигает очень больших значений. В случае, когда количество свободного билирубина в крови достигает 200-300 ммоль/л, он, будучи растворимым в жирах, легко проходит гематоэнцефалический барьер, взаимодействуя с фосфолипидами мембран нейронов, легко проникает в нервные клетки, что ведет к установлению билирубиновой энцефалопатии. В этом случае говорят о ядерной желтухе, которая встречается у новорожденных с врожденным дефицитом глюкоронилтрансферазы и характеризуется очень тяжелыми интоксикациями, несовместимыми с жизнью. Замечено, что у новорожденных на первой недели жизни может определяться временное снижение активности глюкоронилтрансферазы, что определяет появление транзиторной физиологической желтухи.

в) постмикросомальная печеночная желтуха появляется как результат повреждения аппарата Гольджи, лизосом и микроворсин желчного полюса гепатоцита и характеризуется дефицитом экскреции конъюгированного билирубина.

Нарушения выделения конъюгированного билирубина в желчные протоки ведет к частичному проникновению этой фракции в кровь (например, при синдроме Дубин-Джонсон и Протор). При этих синдромах определяется гипербилирубинемия (конъюгированная фракция) и билирубинурия. Наряду с этим, снижается количество стеркобилина, выделяемого с калом и мочой.

Следоватнльно, в патогенезе печеночной желтухи различаем 3 основных механизма:

а) печеночноклеточный механизм, определяемый повреждением структуры и нарушением функции гепатоцитов и установлением цитолитического синдрома, который в конце может привести к печеночной недостаточности;

б) ферментный механизм, определяемый врожденными дефектами с нарушением активности или синтеза ферментов, ответственных за внутрипеченочный метаболизм билирубина. В этих условиях, функции печени, которые не зависят от метаболизма желчных пигментов, нарушаются только частично.

с) холестатический механизм, возникший как результат внутрипеченочного холестаза (на уровни гепатоцитов) с нарушением метаболизма желчных пигментов и усугублением цитолического синдрома. В таких ситуациях билирубинемия сочетается с умеренным выделением уробилиноидов с мочой и каловыми массами.

Проявления. Отметим, что при печеночной желтухе любое повреждение гепатоцитов приведет к обратной абсорбции желчи из внутрипеченочных желчных путей в кровь с ростом конъюгированного билирубина в крови, особенно, моноглюкоронидбилирубина, формируемого в гепатоцитах и находящегося в печеночной желчи. Из этого следует, что холемия и гипербилирубинемия при печеночной желтухе сначала появляются в крови центральной вены печеночной дольки.

Вместе с тем, определяется и рост концентрации свободного билирубина, билирубинемия (свободная фракция), благодаря сниженной активности глюкоронилтрансферазы в поврежденных гепатоцитах.

Холемия будет определять эволюцию холемического синдрома, характеризуемого ростом концентрации в крови всех составных частей желчи: гиперхолестеролемия, холалемия (наличие желчных кислот в крови). Отметим, что при печеночной желтухе холемический синдром незначителен, по сравнению с его выраженностью при механической желтухе.

Появление зуда при печеночной желтухе объясняется действием не только желчных кислот на рецепторы кожи, но также биологически активных веществ (гистамина, серотонина, брадикинина и т.д.), которые недостаточно метаболизируются и выделяются в кровь из поврежденных гепатоцитов.

Более сложен механизм нарушения свертываемости крови при паренхиматозной желтухе, т.к., кроме способности желчных кислот связывать ионы Са²⁺, происходит снижение синтеза специфических белков (протромбина, проконвертина, акселерина, фибриногена и т.д.), необходимых в процессе гемостаза, определяя, т.о., геморрагический синдром. Специфический показатель, указывающий на повреждение гепатоцитов в начальных фазах печеночной желтухи это рост в крови уровня печеночных трансаминаз – аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, вышедших из гепатоцита через поврежденную мембрану.

Коричневый цвет мочи при печеночной желтухе объясняется билирубинурией (конъюгированный билирубин, проходящий через почечный фильтр) и большим количеством уробилиноидов (стеркобилин + уробилин) в моче, с преобладанием фракции уробилина, в то время как стеркобилин в моче обнаруживается в ничтожных количествах.

Избыточная уробилинурия при печеночной желтухе появляется как результат нарушения процесса трансформации уробилиногена (печеночно-кишечный цикл). Это нарушение наблюдается уже в начальных фазах острого вирусного гепатита. Чрезмерно окрашенная моча представляет собой основной специфический синдром в ранней диагностике острого гепатита.

Отметим, что при печеночной желтухе количество выделяемой в двенадцатиперстную кишку желчи снижено (гипохолия), но нарушения пищеварения менее выражены, чем при ахолии (отсутствие желчи в двенадцатиперстной кишке), характерной для при механической желтухи. Напротив, воспалительно-дегениретивные изменения при этой форме желтухи более выражены, что проявляется нарушением всех функций печени, особенно промежуточного метаболизма жиров, углеводов, белков и т.д.

Подпеченочная (механическая) желтухаопределяется ростом уровня конъюгированного билирубина в крови в результате обструкции или сдавления желчных путей, с установлением синдрома холестаза и холемии. Причинами обструкции или сдавления закупорки желчных путей могут быть камни в желчных путях (холелитиаз), опухоль головки поджелудочной железы, или воспалительным процессом в желчных путях.

В этих условиях нарушается проникновение желчи в двенадцатиперстную кишку, а отсутствие желчи в кишечнике (ахолия), особенно солей желчных кислот, ведет к нарушению активации панкреатической липазы, к снижению процесса расщепления, эмульгирования и абсорбции жиров с установлением синдромов мальдигестии, мальабсорбции жиров, с появлением стеатореи. Более того, недостаточная эвакуация желчи при механической желтухе ведет к её накоплению в желчных путях - холестаз. В результате холестаза имеет место расширение желчных капилляров и протоков, что объясняет возврат и обратное проникновение концентрированной желчи в желчный пузырь и внутрипеченочные желчные пути, пространство Диссе, в лимфатические пути, а затем и в кровоток, определяя появление холемического синдрома.

В результате холемии в кровь вместе в желчью проникают все ее составные части. Наблюдается рост конъюгированного билирубина, холестерина, конъюгированных желчных кислот, кислой фосфатазы и др. Желчные кислоты провоцируют брадикардию и коллаптоидное состояние, а раздражение нервных окончаний кожи объясняют появление зуда (рис 31.11)

		Рис. 36.11. Метаболизм желчных пигментов при паренхиматозной желтухе

Желчные кислоты токсически действуют и на ЦНС, активируя тормозные нейроны, что проявляется раздражимостью, которая чередуется с депрессией, сонливостью днем и бессонницей ночью и т.д. Т.к. желчные кислоты легко связывают ионы Са²⁺, они определяют и нарушения свертывания крови.

На фоне ахолии имеет место снижение активности липазы, трипсина, амилазы с нарушением переваривания белков и углеводов, обесцвечиванием кала (отсутствует стеркобилин).

При отсутствии желчных кислот может появиться и дизбактериоз, который способствует процессам брожения, а, как результа, появляется метеоризм, ослабляется перистальтика кишечника, что приводит к запору. Иногда запор может чередоваться с диареей из-за ослабления бактерицидных свойств желчи. В моче определяется наличие билирубина и большие количества желчных кислот (гиперхолалурия).

В случае длительного стаза желчи в желчных путях, возникает внутрипеченочный холестаз с увеличением концентрации составных частей желчи в гиалоплазме гепатоцитов, провоцируя некоторые нарушения метаболизма. Например, могут быть ингибированы окислительные процессы и синтез печеночного АТФ, а параллельно, может стимулироваться потребление фосфатмакроэригческих связей.

Желчные кислоты действуя на эндоплазматический ретикулум, ингибируют синтез ферментов. В таких условиях механическая желтуха может сочетаться с печеночной, с более тяжелым течением, иногда с тенденцией к печеночной недостаточности.