Нарушение метаболических функций при печеночной недостаточности

Печеночную недостаточность можно рассматривать как совокупность типических интегральных патологических процессов. В эту категорию процессов включены нарушения промежуточного метаболизма: беллкового, углеводного, жирового, водно-электролитного, гормонального, витаминого, нарушения циркуляции лимфыи др.

а) Нарушение белкового метаболизма (см также Метаболический дисгомеостаз. Том 1. стр 307). При печеночной недостаточности и белковый метаболизм подвергается множеству изменений (рис 31.2).

		Рис. 36.2. Нарушение белкового обмена при печеночной недостаточности

- нарушения метаболизма аминокислот, который характеризуется, с одной стороны, нарушением процесса трансаминирования в поврежденных гепатоцитах с недостаточным синтезом заменимых аминокислот и с блоком синтеза белка, а с другой стороны, в таких условиях, происходит накопление аминокислот в крови, неиспользуемых для синтеза белков; появляется гипераминоацидемия и аминоацидурия.

Отметим, что при печеночной недостаточности имеет место снижение содержания в плазме аминокислот с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин, валин), обусловленное их распадом на периферии (в жировой и мышечной ткани). Взамен, содержание ароматических аминокислот (тирозин, фенилаланин, метионин) увеличивается, по причине сниженного синтеза триптофанпиролазы в поврежденных гепатоцитах;

- нарушение синтеза альбуминов - первые констатируемые изменения при печеночной недостаточности - это снижение концентрации альбуминов в крови (гипоальбуминемия). В начальной фазе печеночной недостаточности общее количество белков не изменено, благодаря тому, что печень компенсаторно синтезирует глобулины. Это ведет к снижению коэффициента альбумины/глобулины.

Сниженный синтез альбуминов можно объяснить дефицитом печеночной ATP и повреждением рибосом. Более того, в крови больных определяются глобулины с измененными физико-химическими свойствами, названные парапротеинами (парапротеинемия) .

Уменьшение количества альбуминов ведет к снижению онкотического давления крови (гипоонкия), что способствует экстравазации жидкости и установлению интерстициального отека. При печеночной недостаточности имеет место и снижение синтеза специфических белков (протромбина, проконвертина, фибриногена и др.). Отметим, что в синтезе II, V, VII, X факторов свертывания важную роль играет витамин К, который, при поражении печени, также может быть снижен, как результат его мальабсорбции. Все это объясняет появление геморрагического синдрома.

При печеночной недостаточности наблюдается, также, и нарушения процесса трансформации креатина в креатинин,что объясняет рост креатина в крови (гиперкреатинемия) и в моче (креатинурия), в то время как количество креатинина, выделяемого с мочой, снижается;

- нарушения синтеза мочевины проявляются снижением ее уровня в крови как результат уменьшения синтеза ферментов орнитонового цикла. В крови определяется рост концентрации аммиака (гипераммониемия), что ведет к установлению метаболического алкалоза, а в поздних стадиях - к аммиачной энцефалопатии.

Замечено, что при печеночной недостаточности процесс уреосинтеза может быть нарушен только в случае, когда повреждения охватывают около 80-85% от всей массы паренхимы. Из этого следует, что нарушения уреосинтеза характерны только для поздних фаз печеночной недостаточности.

Таким образом, гипераммониемия при печеночной недостаточности наступает из-за нарушения обезвреживания аммиака в глутаминовом цикле. Имеет место надостаточное выделение аммиака с мочой, из-за гипокалийемии и гипернатрийемии, постоянных при печеночной недостаточности;

б) нарушения углеводного обмена затрагивают процессы гликогеногенеза, гликогенолиза, глюконеогенеза и гликолиза (см. рис.36.3 и Нарушения углеводного обмена том 1. стр.309).

Гликогеногенез при печеночной недостаточности - первый сниженный анаболический процесс. Доказано, что любое поражение гепатоцита сопровождается дестабилизацией клеточных мембран и их поражением, которое ведет к увеличению проницаемости мембран митохондрий. Это ведет к входу ионов Са в митохондрии с ингибицией окислительного фосфорилирования, к снижению АТФ и снижению синтеза гликогена в печени.

Гликогенолиз при печеночной недостаточности увеличен как следствие гипоксии и ацидоза. Повышенный гликогенолиз ведет к снижению резервов гликогена печени и объясняет увеличение концентрации глюкозы в крови в начальной фазе болезни (гипергликемия начальной фазы печеночной недостаточности).

Глюконеогенез при печеночной недостаточности снижается также из-за гипоксии. Доказано, что поврежденный гепатоцит не способен переводить лактат в гликоген. Растет концетрация лактата в крови (лактацидемия).

Гликолиз при печеночной недостаточности из-за гипоксии останавливается на стадии пирувата. Имеет место накопление пирувата в крови (пируатемия), которая появляется в терминальных фазах печеночной недостаточности.

Следует отметить, что в начальной фазе печеночной недостаточности гликемия поддерживается глюконеогенезом из белковых веществ (альбумин, нуклеопротеиды и др.). Процесс глюконеогенеза объясняет и гипергликемию, которая появляется иногда в этой фазе, а гипогликмия, как правило, появляется только в поздних стадиях печеночной недостаточности.

в) нарушения жирового обмена( см. рис.36.4 и нарушения жирового обмена том 1 стр.329)

	Рис. 36. 4. Механизмы развития кетоацидоза при недостаточности печени

Нарушения жирового обмена в большой степени зависит от нарушения углеводного и, в меньшей степени, от нарушения белкового обмена. ("Жиры горят в пламени углеводов".)

Биосинтез насыщенных жирных кислот происходит из малонил-КоА с участием цитоплазматических ферментов, а малонил-КоА образуется из ацетил-КоА и оксида углерода под действием фермента ацетил-КоА - кокарбоксилазы. Ацетил-КоА представляет собой промежуточный продукт расщепления жиров, углеводов и белков. Как следствие, жирные кислоты могут синтезироваться из углеводов и белков, проходя фазу формирования ацетил-КоА. Удлинение цепи жирной кислоты требует большого количества ионов водорода. В физиологических условиях, водород поставляется восстановленной формой фермента дегидрогеназы НАДФ^.Н₂), полученной в нтозофосфатном цикле. Из этого следует, что скорость синтеза жирных кислот будет зависеть от скорости этого цикла. Например, в жировой ткани соотношение между пентозофосфатным циклом и гликолитическим циклом равно 1:1, в печени - 1:12, а в мышечной ткани метаболизм по пути пентозофосфатного цикла почти не идет.

Следовательно, как синтез, так и окисление жирных кислот зависят от утилизации и окисления глюкозы. При печеночной недостаточности наблюдаются постоянные нарушения углеводного обмена, что ведет к нарушению анаболизма и катаболизма жиров.

При печеночной недостаточности наблюдаются следующие явления:

- авитаминоз вследствие нарушения пищеварения и всасывания пищевых жиров и жирорастворимых витаминов;

-снижение синтеза фосфолипидов с уменьшением содержания липотропных веществ и снижением синтеза липопротеинов, что сопровождается накоплением триглицеридов. В этих условиях нейтральные липиды откладываются в печени, вызывая ее жировую инфильтрацию (см.”Нарушения жирового обмена в органах” Том 1стр.345);

-нарушения окисления жиров характеризуется недостаточным распадом жиров до СО₂ и воды, поэтому при печеночной недостаточности наблюдается недостаточная утилизация глюкозы;

-формирование кетоновых тел обусловлено интенсивным липолизом, что ведет к оразованию избытка жирных кислот, окисление которых ведет к накоплению избытка ацетил-КоА. Избыток ацетил-КоА трансформируется в кетоновые тела - b-оксимаслянная, ацетоуксусная кислоты и ацетон. Накопление кетоновых тел ведет к снижению рН крови - устанавливается кетоацидоз (рис.36.4).

Кетоновые тела, ведут к блоку ферментов в клетках мозга (гексокиназ), а этот блок, в свою очередь, препятствует проникновению глюкозы в нервную клетку.

Как следствие, устанавливается синдром гепатоцеребральной недостаточности, сопровождающийся изменчивой гаммой нервных проявлений. При изменении рН могут наблюдаться и другие нарушения, такие как неспособность печени выделять щелочи с желчью, неспособность желчи использовать лактат, пируват, ацетат и кетоновые тела для синтеза глюкозы;

-синтез и эстерификация холестерина при печеночной недостаточности нарушается. При этом, эстерифицированная фракция холестерина снижается до 10% при норме 60-70%, либо может вообще отсутствовать, в то время как свободный холестерин повышается. При тяжелых формах печеночной недостаточности снижается и общий холестерин из-за снижения способности гепатоцита его синтезировать.

При печеночной недостаточности обструктивного генеза общая фракция холестерина крови повышается за счет свободного холестерина. Считается, что рост уровня холестерина при поражениях печени, сопровождаемых холестазом, обусловлен следующими факторами:

- проникновением холестерина из желчи в кровь;

- увеличенным синтезом холестерина в печени.

При хронической застойной желтухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином, в плазме наблюдается повышение свободного холестерина в крови.

Кроме того, в крови имеется фермент етерифицирующий холестерин – лецитин- холестерин-ацилтрансфераза (ЛХАТ), которая катализирует перенос жирной кислоты от лецитина к холестерину крови. При застойной печени имеет место понижение активность ЛХАТ что находит отражение в уменьшении этерификации свободного холестерина жирными кислотами.