ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Ранее сотрудниками кафедры органической и биологической химии было показано успешное применение межфазной системы «твердый К₂СО₃ – безводный CH₃CN» с использованием краун-эфира для получения широкого ряда β-D-глюкозаминидов с агликонами различной природы [33-36]. Этот подход позволил синтезировать фенилглюкозаминиды, несущие в о-, м- и п-положениях ароматического ядра различные гетероароматические радикалы, такие как 1,3,4-оксдиазол-5-ил, хинолин-4-ил, хиназолин-4-ил. Таким образом, обсуждаемый способ построения 1,2-транс-глюкозаминидной связи может быть эффективным инструментом для введения углеводных остатков в молекулы гетероциклических соединений на основе изохинолина – пиразолоизохинолинов, и позволит получить глюкозаминиды для дальнейшего изучения спектра их биологических свойств.

Глюкозаминилирование пиразолоизохинолинов 74, 76, 78, 80 α-D-глюкозаминилхлоридом 73 проводили в межфазной системе «твердый К₂СО₃ – безводный CH₃CN» с использованием катализатора 15К5 при комнатной температуре. Реакция протекала в течение 2-3 ч при стехиометрическом соотношении гликозил-донора и пиразолоизохинолина, 4,5-кратном избытке основания (по субстрату – хлориду 73) и 20 моль% краун-эфира. Во всех случаях, в реакционной среде по данным тонкослойной хроматографии присутствовали следовые количества оксазолина и ряд не идентифицированных продуктов деструкции углеводов. Выходы глюкозаминидов 75, 77, 79, 81 после колоночной хроматографии составили 49-66%.

Строение целевых соединений 75, 77, 79 доказано ¹Н ЯМР ‑ спектроскопией. В ¹Н ЯМР спектрах соединений 75, 77, 79 однозначно идентифицированных как О-β-глюкозаминиды (дублеты аномерных протонов в области 5,49-5,55 м.д. с КССВ 8,0 Гц). В спектрах также идентифицированы сигналы скелетных протонов, протонов О- и N-ацетильных защитных групп углеводного остатка, сделано отнесение сигналов как протонов углеводного остатка, так и протонов агликонов.

Пиразолоизохинолин 80, содержащий свободный атом азота пиразольного цикла, в реакции гликозилирования может привести к образованию второго основного продукта реакции - бис-производного с различной природой гликозидной связи. Было обнаружено, что конверсия α-D-глюкозаминилхлорида 73в условиях межфазного катализа сопровождалась образованием только одного основного продукта О-гликозида 81, выход которого составил 42%. В данных условиях атом азота пиразольного цикла не участвовал в реакции, что однозначно подтверждено наличием в¹Н ЯМР спектре глюкозаминида 81синглета протона группы NH пиразольного цикла с ХС 13,29 м.д. 1,2-транс-Диаксиальное расположение протонов в остатке N-ацетилглюкозамина подтверждается величиной КССВ 8,0 Гц и ХС 5,50 м.д. Сравнение области протонов углеводного остатка в ¹Н ЯМР спектре гликозида 75 с аналогичными областями в спектрах соединений 75, 77, 79 показало однотипное расположение сигналов.

Для введения остатка N-ацетилглюкозамина по свободному атому азота пиразольного цикла, реакцию α-D-глюкозаминилхлорида 73 с пиразолоизохинолином 82 проводили с использованием бромида ртути(II) [37, 38]. Выход целевого N-гликозида 83 оказался невысоким – 10%, что связано с заметной деструкцией гликозил-донора в условиях реакции. Таким образом, очевидна перспективность продолжения исследований в данном направлении для оптимизации условий реакции глюкозаминилирования пиразолоизохинолина 82.В ¹Н ЯМР спектре N-b-гликозида 83 наблюдалось значительное смещение в слабое поле сигнала аномерного протона (d 6,49 м.д.) по сравнению с дублетами Н-1 глюкозаминидов пиразолоизохинолинов 75, 77, 79,81(рис. 1). При этом КССВ составила 8,0 Гц. В спектре идентифицированы сигналы скелетных протонов, протонов О- и N-ацетильных защитных групп углеводного остатка, а также сигналов ароматических протонов агликона с ХС 7,55 и 7,56 м.д.

Таким образом, пиразолоизохинолины 74,76,78, 80 являются удобными объектами исследования межфазных процессов гликозилирования с целью получения глюкозаминидов для изучения их медико-биологических свойств.

Рис. 1. Область сигналов скелетных протонов в 1Н ЯМР спектрах соединений 75 и 83.

ВЫВОДЫ

1. Осуществлен синтез в условиях межфазного катализа глюкозаминидов пиразолоизохинолинов.

2. Установлено, что в обсуждаемом межфазном процессе наблюдается образование только O-β-D-2-ацетамидо-2-дезоксиглюкопиранозидов пиразолоизохинолинов.

3. Получен новый N-β-глюкозаминид пиразолоизохинолина.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Использование производных изохинолина в качестве лекарственных средств
http://www.pharmasvit.com/v3/Spravochniki/2134.html

2. Алексеев В. В. Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов / В. В. Алексеев // Военно-медицинская академия. Журн. – 1998.– № 1. – С. 49-55.

3. Phase-transfer catalyzed synthesis of acetylated aryl β-D-glucopyranosides and aryl β-D-galactopyranosides / D. Dess, H. Kleine, D. Weinderg [et al.] // Synthesis. – 1981. – № 11. – P. 883-885.

4. Roy R. Stereospecific synthesis of aril β-D-N-acetylglucopyranosides by phase-transfer catalysis / R. Roy, F. Tropper // Synth. Commun. – 1990. – Vol. 20, № 14. – P. 2097-2102.

5. Lewis P. T. Regiospecific 4-O-β-glucosidation of isoflavones / P. T. Lewis, K. Wähälä // Tetrahedron Lett. – 1998. – Vol. 39. – P. 9559-9562.

6. Грагеров И. П. Краун-соединения в органическом синтезе./ И. П. Грагеров. – Киев: Наукова думка, 1994. – 345 с.

7. Jensen K. J. O-Glycosylations under neutral or basic conditions / K. J. Jensen // Chem. Soc., Perkin Trans. – 2002. – № 1. – P. 2219-2233

8. Royer J. Chiral heterocycles by iminium ion cyclization / J. M. Royer, L. Bonin // – Chem. Rev. – 2004. – Vol. 104, № 5. – P. 2311-2352.

9. Cox E. D. The Pictet-Spengler condensation: a new direction for an old reaction / E. D. Cox, J. Cook // – Chem. Rev. – 1995. – Vol. 95, № 9. – P. 1797-1842.

10. Tsuji R. An efficient synthetic approach to optically active β-carboline derivatives via Pictet–Spengler reaction promoted by trimethylchlorosilane / R. Tsuji, M. Nakagawa, A. Nishida // Tetrahedron Asymmetry. – 2003. – Vol. 14, № 2. – P. 177-180.

11. Jiang W. Synthesis of optically pure pyrroloquinolones via Pictet–Spengler and Winterfeldt reactions / W. Jiang, Z. Sui, X. Chen // Tetrahedron Lett. – 2002. – Vol. 43, № 16. – P. 8941-8945.

12. Waldmann H. Asymmetric steering of the Pictet–Spengler reaction by means of amino acid esters as chiral auxiliary groups / H. Waldmann, G. Schmidt, M. Jansen [et al.] // Tetrahedron. – 1994. – Vol. 50, №47. – P. 11865-11884.

13. Kaljuste K. Solid phase synthesis of 1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines; implications for combinatorial chemistry / K. Kaljuste, A. Unden // Tetrahedron Lett. – 1995. – Vol. 36, № 50. – P. 9211-9214.

14. Connors R. V. The regio- and stereoselective addition of carbon nucleophiles to trifluoromethylphenylsulfanyl acetylene: a novel and expeditious approach to 3-trifluoromethylfurans / R. V. Connors, A. J. Zhang, S. J. Shuttleworth // Tetrahedron Lett. – 2002. – Vol. 43, № 4. – P. 665-667.

15. Solid phase sequential 1,3-dipolar cycloaddition Pictet–Spengler reactions / H. A. Dondas, R. Grigg, W. S. MacLachlan [et al.] // Tetrahedron Lett. – 2000. – Vol. 41, № 6. – P. 967-970.

16. Klein C. Solid-phase synthesis of new fused tetra, penta and hexa-cyclic:-carboline derivatives / C. Klein, J.M. Ostrech, A. Nefzi // Tetrahedron Lett. – 2003. – Vol. 44, № 10. – P. 2211-2215.

17. Hutchins S. M. Solid phase synthesis of tetrahydroisoquinolines&tetrahydroimidazopyridines / S. M.Hutchins, K. T.Chapman // Tetrahedron Lett. –1996. – Vol. 37, № 28. – P. 4865-4868.

18. Циклизации N-гетарил-5-аминопиразолов в реакциях азосочетания и пикте-шпенглера / С. Ю. Зинченко, С. В. Гресько, С. Ю. Суйков [и др.] // Науковіпраці ДонНТУ. – 2008. – № 137(11). – С. 82-92.

19. Богза С. Л. Взаимодействие орто-арилзамещенных аминоазолов с бензальдегидами. / С. Л. Богза // Cтруктура органических соединений и механизмы реакций – 1999. – Т. 2. – С. 25-30.

20. A versatile synthesis of pyrazolo[3,4 - c]isoquinoline derivatives by reaction of 4 ‑ aryl 5- amino-pyrazoles with aryl/heteroaryl aldehydes: the effect of heterocycle on the reaction pathways / S. L. Bogza, K. I. Kobrakov, A. A. Malienko [et.al] // J. Org. Biomol. Chem., 2005. – № 3. – P. 932-940.

21. Богза С. Кислотні циклізації аміноазолів. Синтез поліядерних гетероциклів з фрагментами ізохіноліну та цинноліну / С. Богза, С. Зинченко, С. Суйко // Вісник наукового товариства ім. Шевченка. Донецьке відділення. Хімія, – 2006. – Т. 10. – С. 94-100.

22. Синтез 1,2-транс-арилгликозидов по Гельфериху при катализе ортофосфорной кислотой / Е. Р Новик., В. М. Соколов, Е. П. Студенцов [ и др.] // Журн. Общей химии. – 1986. – Т. 56, вып 1. – С. 181-187.

23. Бочков А. Ф. Образование и расщепление гликозидных связей / А. Ф. Бочков, В. А. Афанасьев. – М.: Наука, – C. 1978. – 180.

24. Konishi F. Synthesis and taste of some flavones and dihydrochalcone glycosides in which carbohydrate moieties are located at differing positions of the aglycones / F. Konishi, S. Esaki, Sh. Kamiya // Agric. Biol. Chem. – 1983. – Vol. 47, № 7. – P. 1419-1429.

25. Tanaka M. The rates of hydrolysis of some substituted phenyl 2-acetamido-2-deoxy-α- and –β-D-glucopyranozides / M. Tanaka, S. Kyosaka, Y. Ito // Chem. Pharm. Buii. – 1973. – Vol. 21, № 9. – P. 1971-1977

26. Rothermel J. Phase-transfer-catalyzedsynthesisof aryl(α-ketosides of N-acetylneuraminicacid / J. Rothermel, H. Faillard //Biochemie. – 1990.– № 190. – P. 29-40.

27. Лазарева Н. В. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей / Н. В. Лазарева, Э. Н. Левина. – Л.: Химия, 1976. – Т. 1. –. C. 592.

28. Лазарева Н. В. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей / Н. В. Лазарева, Э. Н. Левина. – Л.: Химия, 1976. – Т. 2. –. C. 624.

29. Лазарева Н. В. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей / Н. В. Лазарева, Э. Н. Левина. – Л.: Химия, 1976. – Т. 3. – C. 608.

30.Лазарева Н. В. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей / Н. В. Лазарева, Э. Н. Левина. – Л.: Химия, 1976. – Т. 3. – C. 384.

31. Хираока М. Краун-соединения / М. Хираока. – М.: Мир, –. C. 1986. – 363.

32. Симонович С. В. Компьютер в вашей школе / С. В. Симонович. – М.: Информком-Пресс, –. C. 2001. – 336.

33. Особенности межфазного каталитического гликозилирования салициловой кислоты / Т. А Чупахина., Ю. H. Гончаренко, В. О. Курьянов [и др.] // Ученые записки ТНУ. – 2011. – Т. 24(63), № 2. – С. 396-401.

34. Синтез арил-О-β-D-глюкозаминидов и оценка их биологической активности в тесте ингибирования биолюминисценции морских светящихся бактерий / В. О. Курьянов, А. М. Кацев, Т. А. Чупахина [и др.] // Журнал орг. та фармхімії. – 2009. – Т. 7, вип. 4(28). – С. 30-40.

35. Чупахина Т. А. Синтез и исследование антимикробной активности глюкозаминидов 8-гидроксихинолинов / Т. А. Чупахина, А. М. Кацев, В. О Курьянов // Биоорган. химия. – 2012. – Т. 38, № 4. – С. 482-488.

36. Синтез гетероароматических S- и N-β-гликозидов N-ацетилглюкозамина в межфазных условиях / В. О. Курьянов, Т. А. Чупахина, А. Е. Земляков [и др.] // Биоорган. химия. – 2012. – Т. 38, № 4. – С. 482-488.

37. Bräuniger H. Benzazolglycoside. IV. Darsterllung von 1-β-D glucosaminopyranosyl-benzazolen / H. Bräuniger, A. Koine // Arch. Pharmaz. und Ber. Dеtsch. pharmaz. Ges. – 1965. – B. 298, № 9. – S. 768-777.

38. Zinner H. Benzazole. XIX. Glycoside des benzthiazolthions / H. Zinner, K. Peseke // Chem. Ber. – 1965. – B. 98, № 11. – S. 3508-3514.

ПРИЛОЖЕНИЕ
	Рисунок 1. 1Н ЯМР спектр соединения 75.
	Рисунок 2. 1Н ЯМР спектр соединения 77.
	Рисунок 3. 1Н ЯМР спектр соединения 79.
	Рисунок 4. 1Н ЯМР спектр соединения 81.
	Рисунок 5. 1Н ЯМР спектр соединения 83.