МАЛЯРИЯ

Малярия (шифр по МКБ10 – B50-54) - трансмиссивная протозойная инфекция, протекающая с приступами лихорадки, анемией, увеличением печени и селезёнки. Она передаётся от больного к здоровому тремя путями: через комаров рода Anopheles, при инъекциях и гемотрансфузиях, через плаценту от матери плоду. Возбудители малярии относятся к подцарству простейших – Protozoa, классу споровиков – Sporozoa, семейству Plasmodiidae, роду Plasmodium. Заболевание человека вызывают четыре вида возбудителей, относящихся к роду патогенных простейших - плазмодиев: Plasmodium vivax – возбудитель трехдневной малярии, P. ovale – возбудитель малярии типа трехдневной, P. falciparum – возбудитель тропической малярии, P. malariae – возбудитель четырехдневной малярии. Виды возбудителей отличаются между собой особенностями морфологии, биологии, жизненного цикла и характером вызываемых ими патологических процессов в организме человека. Возбудителям малярии присущ внутривидовой полиморфизм, выражающийся в разной продолжительности инкубационного периода, уровне паразитемии в крови, чувствительности к противомалярийным препаратам и других особенностях.

Биология возбудителей малярии. Развитие плазмодиев происходит со сменой хозяев. С биологической точки зрения окончательным хозяином является комар рода Anopheles (рис.93), в котором проходит половое размножение плазмодиев (спорогония), а промежуточным хозяином служит человек, в его организме плазмодии размножаются бесполым путем - шизогония (рис. 94, 95). С точки зрения медицины и эпидемиологии малярийный комар считается переносчиком возбудителя малярии от больного человека здоровому.

Спорозоиты являются конечной стадией развития паразита в комаре, они проникают в организм человека в процессе кровососания зараженной самки малярийного комара. Через 30-45 минут с током крови они попадают в печень, где активно внедряются в гепатоциты. С этого момента начинается этап тканевой (экзоэритроцитарной) шизогонии. При этом лишь незначительная часть инокулированных спорозоитов достигает гепатоцитов, большинство погибает в результате фагоцитоза макрофагами. Длительность тканевой шизогонии у разных видов плазмодиев составляет от 6 суток (у возбудителей тропической малярии) до нескольких лет (у медленно развивающихся форм возбудителей трехдневной малярии - гипнозоитов).

В гепатоцитах спорозоиты округляются и превращаются в тканевые шизонты, которые растут, а затем многократно делятся, образуя большое число тканевых мерозоитов (от нескольких десятков до нескольких десятков тысяч, в зависимости от вида паразита). Пораженные гепатоциты погибают, тканевые мерозоиты выходят в кровяное русло. Часть из них активно проникает в эритроциты, где протекает эритроцитарная шизогония. Остальные паразиты погибают.

В процессе эритроцитарной шизогонии малярийные плазмодии проходят последовательные стадии развития. Юный трофозоит – начальная стадия, отличающаяся от мерозоита более крупными размерами и наличием центральной вакуоли, что придает паразиту форму кольца или перстня (рис. 96, 97, 98). Развивающийся трофозоит – растущая стадия с постепенно увеличивающимся ядром, расширяющейся цитоплазмой, сокращающейся вакуолью и появляющимися зернами малярийного пигмента – продукта метаболизма гемоглобина паразитом. Зрелый трофозоит – стадия подготовки к делению ядра, имеет крупное ядро, большое количество цитоплазмы; центральная вакуоль выражена слабо или отсутствует, четко выражен пигмент (рис. 99, 100, 101). Развивающийся шизонт – характеризуется однородной цитоплазмой, нарастающим числом ядер, концентрацией пигмента в отдельные скопления (рис. 102, 103, 104). Зрелый шизонт имеет несколько ядер, вокруг которых обособляются участки фрагментированной цитоплазмы; затем происходит меруляция - образование дочерних паразитарных клеток – мерозоитов, которые, располагаются определенным для каждого вида образом (рис. 105). Между мерозоитами остается кучка пигмента, количество и расположение которого специфично для каждого вида возбудителей. После разрушения оболочки эритроцита мерозоиты выходят в кровяное русло. Значительная часть их погибает в результате взаимодействия с иммунными факторами хозяина, а остальные активно внедряются в эритроциты, и цикл эритроцитарной шизогонии повторяется. Длительность этого цикла определяется генотипом плазмодиев и составляет для возбудителей трехдневной и тропической малярии 48 часов, а для возбудителей четырехдневной малярии - 72 часа (рис. 106). Завершение каждого последующего цикла эритроцитарного развития приводит к прогрессивному увеличению числа паразитов, циркулирующих в крови.

После нескольких циклов эритроцитарной шизогонии некоторые мерозоиты изменяют направление своего развития и в периферической крови появляются половые клетки плазмодиев - гаметоциты (гамонты), мужские – микрогаметоциты, женские – макрогаметоциты (рис. 107, 108, 109). Гамонты способны длительно сохранять жизнеспособность, циркулируя в периферической крови.

В организм самки малярийного комара паразиты проникают при питании её кровью больного человека или паразитоносителя. В желудке комара бесполые формы плазмодиев погибают. Мужские микрогаметоциты делятся на несколько частей, образуя 4-8 подвижных микрогамет (эксфлагелляция). Женские макрогаметоциты превращаются в неподвижные женские гаметы. По некоторым данным женские гамонты превращаются в макрогаметы еще в крови человека. В результате слияния половых клеток образуется подвижная зигота (оокинета). При этом возможно слияние половых клеток, сформированных различными популяциями паразитов, в разное время проникших в организм одного и того же переносчика. Это способствует обмену генетической информацией между генофондами популяций малярийных плазмодиев и повышает адаптационные способности паразитов.

Оокинета активно проникает через стенку желудка комара. На наружной поверхности желудка оокинета инкапсулируется, формируя ооцисту, внутри которой в процессе спорогонии образуется множество спорозоитов. После разрушения ооцисты паразитарные клетки с током гемолимфы разносятся по органам и тканям переносчика, накапливаясь в слюнных железах. При укусе самки комара спорозоиты проникают в кровь человека. В зависимости от условий окружающей среды и биологических особенностей переносчика минимальная длительность спорогонии может составлять 6-8 суток (для возбудителей трехдневной малярии), а максимальная - до 1,5-2 месяцев (для возбудителей четырехдневной малярии).

Особенности биологии различных видов возбудителей малярии.

P. vivax и P. ovale сходны по своему развитию. Как правило, длительность их тканевой шизогонии составляет соответственно 6-9 и 9-10 суток. Из каждого спорозоита, внедрившегося в гепатоцит, в результате тканевой шизогонии развиваются и выходят в кровь, в среднем, 10 тыс. мерозоитов. Полагают, что у фенотипов с быстро активизирующимися тканевыми стадиями и короткой инкубацией в дальнейшем развитии происходит эритроцитарная шизогония, а иная часть популяции спорозоитов даёт начало дремлющим тканевым трофозоитам – гипнозоитам, которые спустя 6-30 месяцев активизируются и проявляются после длительного инкубационного периода последующим заражением эритроцитов. В этом заключается единственная возможность сохранения данных паразитов как биологического вида в условиях умеренного климата – дожить в организме человека от одного сезона передачи до другого в следующем году и проявиться, когда снова появятся благоприятные условия для распространения через самок малярийных комаров. Предполагают, что многолетний отбор в ходе эволюции по мере миграции и расселения древних племен с юга на север создал фенотипы Р. vivax, вызывающие поздние клинические проявления заболевания после длительной инкубации возбудителя.

Цикл эритроцитарной шизогония P. vivax и P. ovale протекает в течение 48 часов. Развитие P. vivax и P. ovale происходит в эритроцитах, циркулирующих в периферической крови. Число паразитов, циркулирующих в крови, составляет в среднем 10-20 тыс. в 1 мкл крови. В тяжелых случаях уровень паразитемии может достигать 50 тыс. в 1 мкл. Зрелый шизонт состоит у P. vivax из 14-16, у P. ovale из 6-10 мерозоитов.

В организме комара спорогония при оптимальных условиях (+28-30°С) завершается в течение 6-7 суток. Продолжительность развития P. vivax в переносчике при среднесуточной температуре воздуха ниже +16°С невозможна. Спорозоиты P. ovale формируются при температуре не ниже +25°С. Возбудители четырехдневной (P.malariae) и тропической (P.falciparum) малярии развиваются в самке комара при температуре не ниже +17-18°С. При +24-25°С длительность спорогонии P.malariae составляет 16-18 суток, тогда как P. vivax при этой температуре – 10-11 суток, а P.falciparum – 12-14. Продолжительность спорогонии у двух последних видов при температуре +28-30°С – 6-8 суток.

P. falciparum в клетках печени развиваются быстро в течение 5-7 суток, при этом из каждого спорозоита в процессе экзоэритроцитарной шизогонии может сформироваться и поступить в кровь около 30-40 тысяч мерозоитов.

Цикл эритроцитарной шизогония P. falciparum продолжается 48 часов. Интенсивное размножение плазмодиев внутри эритроцитов способствует их быстрому накоплению в периферической крови. Уровень паразитемии при тропической малярии, как правило, во много раз выше, чем при других формах заболевания, и составляет до 500 тыс. паразитов в 1 мкл крови. В некоторых случаях число P. falciparum, одновременно циркулирующих в крови, может достигать 2 млн. в 1 мкл крови. Зрелый эритроцитарный шизонт состоит из 18-24 мерозоитов. Основное развитие P. falciparum происходит в синусах селезенки и в эритроцитах, циркулирующих в глубоких сосудах внутренних органов. В периферической крови преимущественно обнаруживаются кольцевидные стадии. Появление развивающихся стадий P. falciparum в периферической крови происходит при злокачественным течении заболевания.

P. malariae длительно развивается в клетках печени. Цикл тканевой шизогонии продолжается 14-16 суток. Число мерозоитов, образующихся при делении каждого тканевого шизонта, невелико и, как правило, не превышает 10-15 тыс. Цикл эритроцитарной шизогонии составляет 72 часа. Уровень паразитемии в крови обычно значительно более низкий, чем при других формах малярии. В большинстве случаев он не превышает 5-10 тыс. в 1 мкл. Большое значение имеет способность P. malariae существенно не увеличивать численность своей микропопуляции в организме хозяина и на протяжении многих лет существовать в крови, не вызывая клинических проявлений.

Морфологические особенности различных стадий развития малярийных плазмодиев представлены на рис. 110, 111.

Патогенез связан с изменениями свойств пораженных эритроцитов и их массовым распадом вследствие эритроцитарной шизогонии, а также с токсико-аллергическими воздействиями продуктов метаболизма плазмодиев, поступающих в плазму крови.

Одним из ведущих симптомов заболевания служит лихорадка с характерным типом температурной кривой. Приступ лихорадки — это проявление реакции терморегулирующих центров на выход в кровь патологически измененного белка эритроцитов, продуктов жизнедеятельности паразитов и самих мерозоитов. Для реализации малярийного приступа необходимо не только наличие достаточного числа плазмодиев, но и аллергическая реакция организма в результате повторных антигенных воздействий.

Малярийные приступы сопровождаются генерализованным сужением периферических сосудов в период озноба и их резким расширением в период подъёма температуры. Резкое расширение сосудов способствует усилению продукции кининов и других веществ, повышающих проницаемость сосудистой стенки. В результате этого увеличивается выход в околососудистое пространство воды и белков, повышается вязкость крови и замедляется кровоток. Образующиеся в процессе гемолиза тромбопластические вещества усиливают гиперкоагуляцию. По-видимому, плазмодии продуцируют цитотоксические факторы, ингибирующие клеточное дыхание и фосфорилирование. Вследствие выраженных нарушений микроциркуляции развивается диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Возникает острое нарушение кровообращения и питания мозговой ткани. Изменения в центральной нервной системе отмечаются главным образом при тропической малярии, с чем связано её злокачественное течение. Оно обусловлено также изменениями реологических свойств крови, скоплением паразитов в капиллярах мозга и внутренних органов с образованием тромбов и кровоизлияний – малярийная кома (рис. 112). Недостаточность надпочечников, нарушения микроциркуляции и клеточного дыхания могут привести к острой почечной недостаточности – «шоковой почке». При острых приступах малярии вследствие нарушений тканевого дыхания, изменения активности аденилатциклазы возможно также развитие энтерита.

Характерными признаками малярии являются спленомегалия и гепатомегалия (преимущественно при тропической малярии) (рис. 113). При первых приступах заболевания вследствие острого кровенаполнения и значительного повышения реакции РЭС на продукты распада эритроцитов и токсины плазмодиев увеличиваются селезенка и печень. При большом количестве гемомеланина в этих органах происходит гиперплазия эндотелия, а при длительном течении болезни — разрастание соединительной ткани, что приводит к уплотнению паренхимы.

Для малярийной инфекции характерно также развитие анемии. Ее тяжесть зависит от уровня паразитемии и продолжительности болезни. Анемию усугубляет развитие аутоиммунных процессов — образование антител к эритроцитам. Увеличение селезенки приводит к появлению синдрома гиперспленизма, который вызывает развитие прогрессирующей анемии, лейкопении и тромбоцитопении.

Микроциркуляторные расстройства в легких проявляются симптомами бронхита; при тяжелом течении малярии возможно развитие пневмонии. Замедление и даже прекращение кровообращения в дольках печени приводит к дистрофическим и некротическим изменениям гепатоцитов, повышению активности АлАТ, АсАТ, нарушению пигментного обмена.

Нефротический синдром при четырехдневной малярии обусловлен отложениями на базальной мембране мальпигиевых телец - растворимых малярийных иммунных комплексов. В биоптате почек у больных с нефротическим синдромом на ней обнаруживаются отложения иммуноглобулинов в виде грубых гранул, состоящих из IgG, IgM и комплемента.

Механизм патогенного воздействия плазмодиев, связанный с изменением свойств эритроцитов, играет ведущую роль в развитии таких опасных осложнений малярии, как кома и острая почечная недостаточность. Изменения свойств эритроцитов наиболее выражены при поражении их P. falciparum. В красных кровяных клетках при развитии в них паразитов блокируется окислительное фосфорилирование и энергообмен, нарушается проницаемость мембран для кислорода и углекислого газа, снижается пластичность оболочки. Пораженные эритроциты утрачивают способность изменять форму и, проходя через капилляры, застревают в них. Вследствие структурных изменений клеточной мембраны эритроцитов наблюдается их агрегация и адгезия на эндотелии мелких сосудов. Образующиеся при этом нити фибрина склеивают агрегаты эритроцитов, тромбируя капилляры. Развивающееся явление диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови приводит к острому нарушению кровообращения, которое наиболее остро проявляется реакциями со стороны центральной нервной системы и почек.

Клиника. Инфекционный процесс представляет собой сложное взаимодействие популяции возбудителей и организма человека, которое может закончиться гибелью больного при тропической малярии. При трехдневной малярии инфекционный процесс может продолжаться до 3-х лет, при тропической малярии его продолжительность не превышает 1,5 лет. Возбудители четырехдневной малярии могут сохраняться в организме больного на протяжении нескольких десятилетий (более 50 лет по данным публикаций).

Стадия первичных малярийных приступов включает инкубационный период, начальный период заболевания, период разгара, а также период реконвалесценции (выздоровления). В конце инкубационного периода происходит выход в кровь малярийных плазмодиев, завершивших этап тканевой шизогонии. Длительность инкубационного периода определяется биологическими особенностями малярийных паразитов и реактивностью организма человека.

Начальный период заболевания обусловлен первичным накоплением в крови паразитов в результате эритроцитарной шизогонии. Клиническая картина характеризуется преобладанием симптомов общей интоксикации организма.

Период разгара заболевания связан со значительным увеличением числа паразитов в крови и постепенной синхронизацией циклов эритроцитарной шизогонии. Период разгара заболевания характеризуется формированием типичной клинической картины, свойственной той или иной форме малярии. Основным признаком периода разгара служат малярийные пароксизмы, повторяющиеся с определенной периодичностью.

Своевременная и эффективная этиотропная терапия приводит к быстрому выздоровлению и ограничивает течение малярии только стадией первичных малярийных приступов. Без лечения или его недостаточной эффективности инфекционный процесс после завершения первичных малярийных приступов переходит в стадию рецидивного течения, которая длится от 1 года до нескольких десятков лет.

Стадия рецидивного течения сопровождается чередованием латентных периодов с рецидивами малярии (рис. 114).

Рецидивы малярии по механизму развития патогенного процесса разделяются на экзоэритроцитарные и эритроцитарные, а по времени возникновения - на ранние и поздние (рис. 115).

Эритроцитарные рецидивы возникают при усилении размножения эритроцитарных форм паразитов, сохранившихся в крови после завершения стадии первичных малярийных приступов. Рецидивы, развивающиеся в течение 2 месяцев после их окончания, называются ранними, а возникающие в более поздние сроки относятся к поздними. Эритроцитарные рецидивы могут наблюдаться при любой форме малярии.

Экзоэритроцитарные рецидивы обусловлены поступлением в кровь тканевых форм паразитов (P. vivax, P. ovale), длительно сохранявшихся в клетках печени. Эти рецидивы наблюдаются только при трехдневной малярии (вивакс-малярии) и малярии типа трехдневной (овале-малярии). Рецидивы, связанные с завершением тканевого развития и выходом в кровь медленно размножающихся паразитов, относятся к поздним рецидивам, так как они обычно развиваются не ранее, чем через 3 месяца после купирования первичных малярийных приступов.

Латентный период. Период между окончанием первичных малярийных приступов и возникновением поздних рецидивов (а иногда и ранних) называется латентным. Этот период характеризуется отсутствием клинических, а нередко и паразитологических проявлений малярии. В латентный период инфекционного процесса возбудители сохраняются в очень низких концентрациях в крови, а P. vivax и P. ovale также в клетках печени, что делает невозможным их микроскопическое выявление. Длительность латентного периода определяется совокупностью факторов, из которых наибольшее значение имеют биологические особенности возбудителей, состояние макроорганизма, а также применение противомалярийных препаратов.

Иммунитет.Иммунитет при малярии является нестерильным и может поддерживаться в течение длительного времени только в результате повторных заражений малярийными паразитами. Через 4-6 месяцев после перенесенной малярии эффективность специфического иммунитета снижается и возникает возможность реинфекции.

Малярийный плазмодий характеризуется большим числом антигенов, состав которых изменчив и специфичен для разных его популяций. Поэтому антигены плазмодиев, попавших в организм человека при повторных заражениях, малочувствительны к ранее выработанным антителам. Одновременное присутствие в крови различных стадий развития паразитов, отличающихся антигенным составом, затрудняет накопление необходимого количества специфических антител, которое может обеспечить быстрое освобождение организма от возбудителей.

Как и при большинстве инфекций, при малярии повышается содержание IgM, которые вырабатываются в ответ на первичное внедрение паразитов, а также количество IgG, продуцируемых при повторном контакте с антигенами возбудителей; повышается также содержание IgD. Специфические антитела могут проникать через гематоплацентарный барьер из крови матери в кровь плода, способствуя формированию пассивного противомалярийного иммунитета у новорожденных.

Основу клеточного звена иммунитета при малярии составляют Т-лимфоциты (CD4⁺). Продуцируемые ими лимфокины оказывают непосредственное воздействие на паразитов, а также стимулируют фагоцитарную активность других иммунокомпетентных клеток.

Формирование иммунного ответа существенно осложняется внутриклеточной локализацией малярийных паразитов на всех стадиях своего развития, а также присущей им ярко выраженной антигенной изменчивостью.

Реакции иммунного ответа формируются постепенно, по мере развития малярийной инфекции. Если не проводится лечение, стадия первичных малярийных приступов завершается формированием активного иммунитета, действующего, главным образом, на бесполые эритроцитарные стадии развития паразитов и их метаболиты. Факторы иммунитета ограничивают размножение паразитов, нейтрализуют продукты их жизнедеятельности и тем самым предотвращают проявление клинических признаков заболевания. Однако полной санации организма от плазмодиев не происходит и сохраняется возможность рецидивов.

В процессе рецидивов в результате постоянного антигенного раздражения и стимуляции разнообразных пулов иммунокомпетентных клеток происходит накопление в крови широкого спектра специфических антител. Это приводит к радикальному воздействию факторов иммунитета на все стадии развития паразитов, в результате чего может произойти полное освобождение организма от возбудителей.

Клиническое течение болезни. Малярия отличается полиморфностью клинических симптомов. В некоторых случаях проявления болезни могут ограничиваться только положительными результатами паразитологического исследования крови. В других случаях возможно крайне тяжелое течение инфекции с опасными для жизни больного осложнениями.

В зависимости от вида возбудителя, особенностей клинического течения заболевания и развития осложнений выделяются различные формы малярии (рис. 116).

Vivax-малярия (трехдневная малярия). Инкубационный период трехдневной малярии может быть коротким (12-14 дней) или длительным (6-30 месяцев), в зависимости от фенотипов возбудителя, вызвавшего заболевание. Эта видовая форма малярии характерна относительно доброкачественным течением. Стадии развития P. vivax в мазке крови представлены на рис. 117, в толстой капле – на рис. 118 [1].

У неиммунных лиц болезнь начинается с продромы. Начальный период проявляется недомоганием, слабостью, головной болью, познабливанием, ломотой в спине и конечностях. В большинстве случаев типичным приступам малярии предшествует инициальная лихорадка неправильного типа (до +38-39°С), которая продолжается 2-3 дня. В дальнейшем, в периоде разгара заболевания, лихорадочные приступы становятся периодическими: они наступают через день и, как правило, в одно и то же время - днём. Во время приступа больные ощущают холод, сопровождающийся ознобом, у больного отмечается выраженная слабость, резкая головная боль, тошнота, ломящие боли в крупных суставах и пояснице, учащенное дыхание. Кожные покровы бледные, холодные на ощупь. Озноб, который может продолжаться от 20 минут до 2 часов, в дальнейшем сменяется чувством жара. Температура быстро достигает +38-40°С. Лицо краснеет, кожа туловища становится горячей. Головная боль усиливается, появляется жажда, возможна рвота. Нарастает тахикардия, артериальное давление снижается до 105/50–90/40 мм рт. ст. Над легкими могут выслушиваться сухие хрипы, указывающие на развитие бронхита. Почти у всех больных отмечается умеренное вздутие живота, жидкий стул, обильное мочеиспускание. Лихорадка продолжается от 2 до 6 часов. Затем наблюдается снижение температуры тела, в течение 1-2 часов она достигает нормальных значений. В этот период отмечается повышенное (профузное) потоотделение. Больные ощущают облегчение, слабость и часто засыпают. Лихорадочный приступ продолжается 5-8 часов, период между приступами длится 40-43 часа.

Селезенка увеличивается уже на первой неделе болезни. Анемия развивается постепенно, при прогрессирующем течении ее признаки регистрируются на 2-3 неделе заболевания, обычно число эритроцитов не снижается ниже 3´10¹²/л. В периферической крови отмечается умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, увеличивается СОЭ (10-20 мм/час и более).

При естественном течении болезни без этиотропного лечения лихорадочные приступы наблюдаются на протяжении 4-5 недель; постепенно их выраженность снижается, и они самопроизвольно прекращаются. Ранние рецидивы обычно возникают через 6-8 недель после купирования начальных приступов малярии. Поздние рецидивы развиваются после продолжительного латентного периода (от 3-6 месяцев до 2-3 лет). В случае рецидива болезнь сразу проявляется правильно чередующимися пароксизмами лихорадки, возникающими без продромальных явлений.

Ovale-малярия (малярия типа трехдневной). Продолжительность короткого инкубационного периода при ovale-малярии составляет 11-16 дней. Длительная инкубация может продолжаться от 6 до 15 месяцев и более. Эта форма малярии отличается доброкачественным течением и нередко заканчивается спонтанным выздоровлением после завершения первичных приступов. По клиническим проявлениям ovale-малярия сходна с трехдневной. Морфологические особенности различных стадий развития плазмодиев овале-малярии представлены на рис. 119, 128, 129. Характерным признаком служит редкое возникновение инициальной лихорадки, а также преимущественное развитие лихорадочных пароксизмов в вечерние часы.

Четырехдневная малярия. При трансмиссивном заражении инкубационный период продолжается от 25-ти до 30-ти дней. В случаях внутривенного заражения длительность инкубации может варьировать от нескольких дней до нескольких месяцев. Заболевание обычно начинается без продромальных явлений и инициальной лихорадки. Лихорадочные приступы продолжаются около 13 часов с интервалами в 2 дня. Морфологические особенности развития плазмодиев при эритроцитарной шизогонии представлены на рис. 136 [2], 120 и 121.

Течение четырехдневной малярия может осложняться развитием нефротического синдрома, который характеризуется нарастанием протеинурии, гипопротеинемии и проявляется отеками, гипертонией и явлениями почечной недостаточности. При осложненном течении четырехдневной малярии прогноз крайне неблагоприятный, поскольку малярийная нефропатия не поддается лечению противомалярийными препаратами и кортикостероидами.

Важной особенностью четырехдневной малярии служит способность ее возбудителей длительное время (десятки лет) сохраняться в организме человека после купирования первичных малярийных приступов.

Тропическая малярия. Инкубационный период составляет 8-10 дней. У неиммунных лиц тропическая малярия протекает в тяжелой форме. Без своевременного лечения летальный исход может наступить через 8-10 дней после заболевания. Морфологические особенности различных стадий развития плазмодиев представлены на рис. 122.

Начальный период заболевания характеризуется полиморфностью клинических проявлений. Первыми признаками болезни может служить общее недомогание, познабливание, потливость, головная боль, головокружение, снижение аппетита, тошнота, боли в спине, костях и суставах, послабление стула. В большинстве случаев у неиммунных лиц заболевание начинается внезапно, больной возбужден, жалуется на общую слабость, озноб, головную боль, ломоту в мышцах и суставах. Возможно, повышение температуры тела до +38°С. Инициальная лихорадка продолжается от 3-х до 8-ми дней, она имеет постоянный характер, затем становится перемежающейся. У лиц, впервые заболевших тропической малярией, заболевание отличается коротким начальным периодом. Развитие болезни иногда бывает настолько стремительным, что паразитологическое подтверждение диагноза возможно лишь с началом периода разгара.

Типичные малярийные приступы при тропической малярии отличаются отсутствием строгой периодичности. Они могут начинаться в любое время суток, но чаще возникают в первой половине дня. Снижение температуры тела не сопровождается резким потоотделением. Лихорадочные приступы длятся более суток (около 30 часов), периоды апирексии – короткие (менее суток). В периоды озноба и жара кожа сухая. Отмечается тахикардия и значительное снижение артериального давления до 90/50–80/40 мм рт.ст. Частота дыханий нарастает, появляется сухой кашель, сухие и влажные хрипы, указывающие на развитие бронхита или бронхопневмонии.

В периоде разгара болезни нередко наблюдаются признаки диспепсии (отсутствие аппетита, тошнота, рвота, боли в эпигастрии), возможно появление симптомов энтерита и энтероколита. С первых дней заболевания пациенты ощущают болезненность в левом подреберье, усиливающуюся при глубоком вдохе, что свидетельствует об увеличении селезенки, которая становится доступной для пальпации к 5-6 дню болезни. Ее край плотный, гладкий и болезненный. В процессе заболевания развивается гепатомегалия, может развиться токсический гепатит, связанный с незначительным нарушением функции печени. При этом в сыворотке крови увеличивается содержание прямого и непрямого билирубина, в 2-3 раза возрастает активность аминотрансфераз. В некоторых случаях отмечается нарушение функции почек, проявляющееся признаками токсического нефрозонефрита. При типичном течении тропической малярии с первых дней болезни развивается анемия. Через 1-2 недели после начала заболевания содержание гемоглобина снижается до 70-90 г/л, количество эритроцитов уменьшается до 2,5-3,5´10¹²/л. Отмечается нейтрофильный лейкоцитоз, ретикулоцитоз и увеличение СОЭ. Особенно тяжело малярия протекает у лиц с дефицитом массы тела, а также при обезвоживании, перегревании и сопутствующей анемии. Степень тяжести малярии увеличивается при сочетании с брюшным тифом, вирусным гепатитом, амебиазом и другими инфекциями.

Продолжительность стадии первичных малярийных приступов при не осложненном течении тропической малярии обычно короче, чем при других формах заболевания, и составляет 2-3 недели. Ранние рецидивы, возникающие вследствие нерационального лечения, наступают через 7-10 дней после купирования первичных пароксизмов. Формирующийся иммунитет способствует переходу заболевания в латентное течение. В некоторых случаях бессимптомное паразитоносительство при тропической малярии (инапарантная форма заболевания) может длиться в течение 1-1,5 лет.

Осложнения могут возникать на любой стадии болезни, без эффективного лечения они обычно появляются на 2-ой неделе болезни, но могут возникать и на любой ее стадии. Основными признаками осложнений являются: прострация,сонливость, желтуха, гипогликемия, анемия, ацидоз, гемоглобинурия, олигурия.Наиболее часто развивается церебральная форма малярии (малярийная кома), инфекционно-токсический шок (алгид), гемоглобинурийная лихорадка, острая почечная недостаточность.

Церебральная форма малярии (инфекционно-токсическая энцефалопатия, «малярийная кома») связана с поражением тканей головного мозга. Она возникает преимущественно у неиммунных лиц вследствие поздно начатого и неадекватного специфического лечения. Кома развивается, как правило, в периоде разгара, на 2-3-й неделе болезни, но иногда возникает в течение первых 48 часов. Раннее развитие церебральной формы малярии чаще наблюдается у лиц с дефицитом массы тела.

Осложнение протекает в три стадии (сомноленция, сопор и кома), отражающих глубину угнетения сознания и соответствующих степени выраженности инфекционно-токсической энцефалопатии (ИТЭ).

Сомноленция (I степень ИТЭ) проявляется незначительными нарушениями психики и сознания. Признаки этой стадии имеют наиболее важное диагностическое значение, поскольку их своевременное обнаружение и раннее начало интенсивной терапии позволяют рассчитывать на благоприятный исход заболевания.

При осмотре отмечается характерная поза больного: голова запрокинута назад, ноги чаще находятся в положении разгибания, руки согнуты в локтевых суставах. Характерны менингеальные симптомы (ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига, Брудзинского), обусловленные не столько церебральной гипертензией, сколько поражением нервных центров, обеспечивающих мышечный тонус, а также кровоизлияниями в оболочки мозга. В некоторых случаях отмечаются гиперкинезы, проявляющиеся тоническими сокращениями отдельных мышц туловища и конечностей, тетаническими или эпилептиформными судорожными приступами. Давление спинномозговой жидкости может незначительно повышаться. Ликвор прозрачен, содержит 1-2 г/л белка, в осадке выявляются единичные лейкоциты.

Наблюдается лихорадка, температура тела повышается до 38,5–40,5°С. Кожа и слизистые бледные, субиктеричные; возможно появление точечных кровоизлияний. Тоны сердца приглушены, частота пульса соответствует температуре тела, артериальное давление снижено (90/50-80/40 мм рт.ст.). Дыхание поверхностное, учащенное (30-50 раз в минуту). Печень и селезенка увеличены, плотные при пальпации. Иногда наблюдаются самопроизвольное мочеиспускание и дефекация. В периферической крови отмечается нейтрофильный лейкоцитоз (12-16´10⁹/л).

Важными признаками сомноленции служат симптомы выраженного токсического гепатита, отека легких, олигурии, тяжелой анемии (гематокрит менее 20%, гемоглобин – 60 г/л), а также высокая паразитемия (более 50 тыс. паразитов в 1 мкл крови).

Сопор (II степень ИТЭ) характеризуется существенным нарушением психики и сознания. Из состояния сонливости больного можно вывести только окриком или болевым раздражением. Сознание спутано, больной дезориентирован во времени и пространстве, глотательный и роговичный рефлексы сохранены. Сухожильные рефлексы, обычно нормальные в период сомноленции, по мере развития ИТЭ повышаются до степени клонуса. Реакция зрачков на свет становится вялой. Появляются непроизвольное мочеиспускание и дефекация. Сопорозное состояние постепенно углубляется и переходит в кому.

Кома (III степень ИТЭ) проявляется полной утратой сознания. В начале исчезает глоточный рефлекс, позднее – роговичный и зрачковый. Выявляется симптом «плавающих глазных яблок». Больные перестают реагировать на любые раздражители. Постепенно исчезают брюшные и кремасторные рефлексы. По мере развития комы нарастает тахикардия, появляется одышка (40-60 дыханий в минуту). В агональном периоде развивается отек легких. В периферической крови отмечается нейтрофильный лейкоцитоз, СОЭ повышается до 60 мм/час.

Церебральная малярия протекает очень быстро, в течение 1-5 дней и часто заканчивается смертью больного. Своевременная и адекватная интенсивная терапия обеспечивает выздоровление больного и значительно снижает вероятность неблагоприятного исхода болезни.

Алгидная форма малярии (инфекционно-токсический шок, «алгид») развивается в результате массового поступления в кровь паразитарных антигенов. Обычно это осложнение возникает в случаях злокачественного течения болезни, сопровождающегося интенсивным размножением возбудителей. Без интенсивной терапии или при промедлении в начале ее проведения неминуемо наступает смерть больного.

В ранней фазе шока (I степень) показатели артериального давления могут не выходить за пределы нормы. Осложнение проявляется признаками резко выраженной интоксикации. Отмечаются миалгии, боли в животе без определенной локализации, усиление головной боли. Больной обычно выглядит подавленным и ощущает тревогу, иногда испытывает возбуждение и беспокойство. При объективном исследовании выявляется тахикардия, пульсовое давление уменьшается. Соотношение частоты пульса и максимального артериального давления (шоковый индекс, N=0,5) повышается до 0,7-1,0. О нарушении микроциркуляции свидетельствует снижение темпа мочевыделения (менее 25 мл/час для взрослых).

Фаза выраженного шока (II степень) проявляется усилением признаков циркуляторной недостаточности. Отмечается критическое падение артериального давления, максимальное артериальное давление падает ниже 90-80 мм рт.ст., определение минимального затруднено. Пульс учащается до 100 ударов в минуту и более, его наполнение снижается. Шоковый индекс достигает 1,0-1,4. Кожа приобретает бледно-серый цвет, становится холодной и покрывается потом. Черты лица заостряются, взгляд становится безучастным, вокруг глубоко запавших глаз появляются синие круги. Температура тела снижается, пальцы рук и ног, а также кисти и стопы синеют. Дыхание становится поверхностным, его частота превышает 30 дыхательных движений в минуту. Возможно появление тошноты или позывов на рвоту, иногда возникает диарея. Отмечается уменьшение объема циркулирующей крови. Темп мочевыделения составляет менее 20 мл/час.

Фаза декомпенсированного шока (III степень) характеризуется дальнейшим падением артериального давления при нарастании тахикардии. Шоковый индекс возрастает до 1,5 и более. Наблюдается общий цианоз. Развивающаяся полиорганная недостаточность сопровождается появлением одышки, желтухи, а также олигоурией, сменяющейся в дальнейшем анурией. При исследовании крови регистрируются признаки декомпенсированного метаболического ацидоза и гипоксемии.

В поздней фазе шока (IV степень) температура тела снижается до субнормальной. Кожа холодная с землистым оттенком, вокруг суставов, а затем и по всему телу появляются цианотичные пятна. Шоковый индекс превышает 1,5, пульс – нитевидный. Больной находится в состоянии сопора, переходящего в кому. Наблюдается стойкая анурия, острая паренхиматозная дыхательная недостаточность, возможны кровотечения, непроизвольная дефекация. Полиорганная недостаточность приобретает необратимый характер и неминуемо приводит к летальному исходу.

Гемоглобинурийная лихорадка развивается вследствие массового гемолиза эритроцитов. Она вызывается одновременной гибелью большого количества плазмодиев и выходом в кровь паразитарных антигенов, а также токсическим действием повышенных доз противомалярийных препаратов.

Осложнение возникает внезапно и проявляется потрясающим ознобом, гипертермией (до +40°С и выше). Больной чувствует боли в мышцах, ломоту в суставах, резкую слабость, головную боль, неприятные ощущения в верхней половине живота и пояснице. Возможна рвота темной желчью. Кожа и слизистые быстро приобретают желтушную окраску. Наиболее характерным признаком гемоглобинурии служит темный цвет выделяемой мочи, что обусловлено наличием оксигемоглобина. Через некоторое время он превращается в более светлый пигмент – метгемоглобин и моча светлеет. В стеклянной посуде она разделяется на два слоя. Верхний слой прозрачный, темно-красного цвета, нижний – мутный, темно-коричневый, содержащий детрит. При микроскопическом исследовании в осадке мочи могут обнаруживаться частицы аморфного гемоглобина, единичные неизмененные и выщелоченные эритроциты, гиалиновые и зернистые цилиндры. Сыворотка крови приобретает темно-красный цвет, показатель гематокрита снижается, увеличивается содержание свободного билирубина. В периферической крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз, увеличивается число ретикулоцитов.

В случаях быстрой отмены химиопрепаратов, вызвавших гемолиз эритроцитов, гемоглобинурия протекает легко и заканчивается в течение 3-5 дней. При длительном действии цитотоксических факторов развивается острая почечная недостаточность ренального типа, которая в тяжелых случаях может привести к гибели больного.

Острая почечная недостаточность при малярии может возникать на фоне инфекционно-токсического шока в результате нарушения системного кровообращения, а также вследствие обтюрации почечных канальцев продуктами распада эритроцитов. Различают три стадии острой почечной недостаточности.

I стадия (начальная) не сопровождается клиническими проявлениями. При исследовании крови отмечается повышение показателей содержания креатинина, мочевины и калия. Диурез снижен, но объем выделяемой мочи составляет более 500 мл/сут.

II стадия (олиго-, анурия) характеризуется снижением темпов выделения мочи. Диурез составляет менее 500 мл/сутки (олигоурия), а затем сокращается до 50 мл/сутки и менее (анурия). Выделяемая моча имеет низкую плотность (1,005-1,008), она становится мутной, содержит большое количество белка, клеток крови, эпителиальных клеток и цилиндров. В крови резко возрастает концентрация креатинина, мочевины и калия. Больной ощущает сильную головную боль, мучительную жажду; проявляется беспокойство и раздражительность. Кожа становится сухой, может отмечаться ее гиперемия. Возможно появление рвоты, метеоризма, диареи с примесью крови. Характерно развитие одышки, тахикардия. Постепенно усиливаются расстройства сознания. Возбуждение сменяется сомноленцией, сопором, комой. Смерть наступает при явлениях отека легких и отека головного мозга. Возможна остановка сердца вследствие гиперкалиемии.

III стадия (полиурия) наступает после перенесения олиго-, анурии. Суточное количество мочи в течение 4-5 дней увеличивается до 4-6 литров и более. Выделяемая моча сохраняет низкую плотность. Показатели содержания в крови мочевины, креатинина и остаточного азота нормализуются в течение 2 недель. Полное восстановление функций почек может затягиваться до 1 года.

Клиническая и лабораторная диагностика. Выявление больных малярией не является трудной задачей для врача-клинициста. К лицам с подозрением на малярию на неэндемичной территории относятся:

· больные с повышенной температурой тела (выше 37,0°С) и жалобами на недомогание и озноб, развившимися после пребывания в эндемичных по малярии стран Закавказья, Центральной и Юго-Восточной Азии, Африки и Центральной Америки, или в течение трех месяцев после переливания крови;

· больные с периодическими подъемами температуры тела, несмотря на проводимое лечение в соответствии с установленным ранее диагнозом;

· люди с увеличенной печенью и селезенкой, желтушностью склер и кожных покровов, анемией неясной этиологии;

· люди, имеющие в анамнезе заболевание малярией в последние 3 года, при любом заболевании, сопровождающемся повышением температуры тела.

Подозрение на возможное заболевание малярией должны вызывать лица со сниженным содержанием гемоглобина, уменьшением числа эритроцитов и изменением их размеров и формы.

Окончательным подтверждением диагноза малярии служит обнаружение возбудителей при микроскопическом исследовании препаратов крови (толстая капля и тонкий мазок), определение вида плазмодия и видовых форм на разных стадиях развития.

Препараты крови окрашивают 3-5% раствором стандартной краски Романовского-Гимза. Толстые капли окрашивают 15-20 минут, мазки – 40-45 минут. После окраски препараты промывают под слабой струёй воды и сушат.

Каждый препарат крови просматривается до обнаружения в нём паразитов, но не менее чем 100 полей зрения. Число паразитов в 1 мкл крови и вид возбудителя являются важными критериями для оценки степени тяжести заболевания. Изменение уровня паразитемии во время лечения позволяет судить об эффективности этиотропной терапии и чувствительности плазмодиев к лекарственным препаратам.

Относительные данные об уровне паразитемии можно получить с помощью так называемого «полуколичественного» метода при невозможности применить более точные методы, при этом уровень паразитемии оценивают по приведенной ниже шкале и по схеме на рис. 123.

Иногда вместо числа паразитов в 1 мкл используют шкалу для обозначения относительной величины паразитемии по числу паразитов в поле зрения: + соответствует 1-10 паразитам в 100 полях зрения; ++ соответствуют 10-100 паразитам в 100 полях зрения; +++ соответствуют 1-10 паразитам в каждом поле зрения; ++++ соответствуют более 10 паразитам в каждом поле зрения.

При оформлении результатов паразитологического исследования крови в случае выявления малярийных плазмодиев указываются виды найденных возбудителей, перечисляются обнаруженные возрастные стадии их развития, а также указывается интенсивность паразитемии.

Отрицательный результат однократного паразитологического исследования крови при наличии характерных клинических симптомов не свидетельствует об отсутствии возбудителей малярии. В этом случае каждый день должны проводиться повторные анализы, а при подозрении на тропическую малярию - через каждые 6 часов. При наличии клинических признаков диагноз малярии может быть отвергнут только на основании отрицательных результатов паразитологического исследования крови в течение 3-х дней.

Тропическая малярия характеризуется бурным развитием и коротким начальным периодом болезни, поэтому выявление в крови P. falciparum нередко совпадает по времени с началом периода разгара. При неосложненной малярии в периферической крови обнаруживаются только кольца и гаметоциты, так как развитие шизонтов происходит в капиллярах внутренних органов. При высоком уровне паразитемии (более 500 в 1 мкл крови) плазмодии наблюдаются практически в каждом поле зрения микроскопа. При этом может быть поражено более 30% эритроцитов рис. 124.

У коренных жителей эндемичных районов тропическая малярия может протекать в легкой форме. В ряде случаев обнаружение плазмодиев в крови связано только с жалобами больного на общее недомогание, головные боли, познабливание, потливость, отсутствие аппетита, иногда - повышение температуры тела и др. Низкий уровень паразитемии (около 50 паразитов в 1 мкл крови) в таких случаях значительно затрудняет обнаружение плазмодиев. В связи с этим для подтверждения или исключения диагноза малярии необходимо производить повторные исследования крови. При этом надо иметь в виду, что наиболее высокий уровень паразитемии отмечается во время приступов, так как в периоды апирексии возбудители тропической малярии находятся преимущественно в капиллярах внутренних органов.

Гаметоциты P. falciparum в крови больных (рис. 125) обнаруживаются через 10 дней после появления трофозоитов и продолжают выявляться в периферической крови до месяца и более после исчезновения бесполых форм. Обнаружение гаметоцитов – признак того, что болезнь продолжается более недели, и могут начаться осложнения.

При осложнённом течении тропической малярии в препаратах крови выявляются не только кольца и гамонты, но также зрелые трофозоиты и шизонты.

С целью выявления специфических антител может быть использована реакция непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ). Результаты РНИФ становятся положительными одновременно с возникновением паразитемии, доступной для выявления микроскопическими методами. Первыми в процессе развития инфекции выявляются IgM - антитела, которые, однако, уже через 2 месяца после начала болезни не определяются. Максимальных значений титры этих антител достигают на 4—6 неделе от начала болезни. Большую ценность результаты этой реакции имеют при эпидемиологических обследованиях населения в потенциальных или неактивных очагах для проверки достоверности отсутствия больных малярией.

В качестве дополнительных могут применяться экспресс методы диагностики малярии на основе иммуноферментного анализа (РаrаSight^tm-F, ICT, КАТ, Quick-Malariae и др.), обеспечивающие выявление в крови антигенов P. falciparum и P. vivax. Иммуноферментные немакроскопические методы выявления специфических белков паразита применяют в полевых условиях или на территориях, где недостаточно развита лабораторная служба. Тест-системы просты в исполнении и могут быть использованы для экспресс диагностики опасной для жизни тропической малярии. На полоске-стержне такого теста иммобилизованы моноклональные антитела, при погружении края полоски в каплю лизированной крови больного через 2 минуты появляется сплошная красная линия, свидетельствующая о наличии паразитов определённого вида, о чём указано в прилагаемой инструкции.К важным достоинствам перечисленных экспресс методов относится простота и возможность их использования без специального оборудования.

В настоящее время используют молекулярную диагностику - полимеразную цепную реакцию (ПЦР), которая позволяет обнаружить возбудителей даже при низкой паразитемии и выявить их внутривидовые различия. Обычно несколько капель крови больного наносят на бумажные фильтры, удобные для транспортировки. Материалом может служить и толстая капля крови, поэтому возможна ретроспективная диагностика. Рационально исследовать 30-40 проб крови, для этого необходимо 5-6 часов. ПЦР-диагностика - сложный в исполнении и относительно дорогой метод исследования, требует наличия специального оборудования и видовых праймеров-индикаторов.

По клиническим признакам малярию трудно дифференцировать (особенно в начальный период) от других инфекций, начинающихся с лихорадки, общей слабости, ознобов. Чаще всего ошибочно диагностируют грипп, ОРВИ, пневмонию, брюшной и сыпной тифы, вирусный гепатит, геморрагические лихорадки и другие инфекции. Поэтому установление диагноза малярии возможно лишь на основании результатов лабораторных исследований (общий анализ крови, комплекс микробиологических, серологических и биохимических исследований, специфичных для того заболевания, с которым проводится дифференциальная диагностика). Решающее значение для установления окончательного диагноза имеет обнаружение малярийных плазмодиев в толстой капле и в тонком мазке крови.

Лечение. Используемые в настоящее время противомалярийные препараты относятся к 8-ми группам химических соединений (рис. 126). С помощью современных препаратов можно воздействовать почти на все звенья жизненного цикла любого вида малярийных паразитов в организме человека, обеспечивая эффективное лечение и профилактику (рис. 127).

Бесконтрольный приём препаратов, использование нерациональных схем химиопрофилактики, изменения, происходящие в популяциях паразитов и переносчиков, способствовали формированию лекарственноустойчивых малярийных плазмодиев. Первые сообщения об этом появились в 1960-61 гг., когда в Колумбии, а затем в Таиланде у больных тропической малярией после проведенного лечения хлорохином были выявлены в крови бесполые формы P. falciparum. В настоящее время проблема лекарственной устойчивости возбудителей тропической малярии приобрела глобальное значение. У возбудителей трёхдневной малярии лекарственная резистентность выражена значительно слабее. На территории Новой Гвинеи, Индонезии, Мьянмы и Вануату обнаружены штаммы P. vivax со сниженной чувствительностью к хлорохину, в Колумбии - к примахину.

Лечение больных малярией проводится в стационарных условиях. Успешность лечения больных и паразитоносителей во многом определяется правильностью выбора этиотропного препарата и своевременностью его назначения. Исход заболевания зависит от видовой формы малярии, тяжести течения, наличия осложнений, состояния иммунной системы больного и других факторов (переутомление, истощение, сопутствующие заболевания и т.п.). Эффективность лечения малярии существенно осложняет микст-инфекция.

Лечение больных малярией (особенно тропической) необходимо проводить под постоянным наблюдением врача с измерением температуры тела, пульса, артериального давления, определением числа эритроцитов, содержания гемоглобина, цвета и состава мочи, диуреза и при возможности – с определением активности Г-6-ФД. Ежедневно следует подсчитывать численность паразитов в 1 мкл крови с целью выявления лекарственно-устойчивой малярии и своевременной замены лекарственного препарата. Необходимо следить за переносимостью лекарственных препаратов и их усвоением, а в случае рвоты или упорного поноса после приема лекарства перейти на парентеральное введение.

В России противомалярийные лекарственные препараты не производят, до настоящего времени зарегистрированы только 3 препарата: хлорохин (делагил), мефлохин (лариам) и хинин.

Лечение больных тропической и четырехдневной малярией проводится хлорохином (при отсутствии резистентности к этому препарату) в течение трех дней из расчета 25 мг/кг: 1-й день – 10 мг/кг и через 6–8 ч – 5 мг/кг; 2-й день – 5 мг/кг; 3-й день – 5 мг/кг. В редких случаях высокой паразитемии курс лечения хлорохином может быть удлинен до 5–7 дней по 5 мг/кг в один прием. Хлорохин и другие препараты 4-аминохинолиновой группы не действуют на зрелые гаметоциты при тропической малярии, поэтому больной может оставаться в течение нескольких дней или даже недель эффективным источником инфекции. Для того чтобы этого не случилось, следует назначить однократно 0,5 мг/кг примахина. Исследование крови на наличие малярийных паразитов при отсутствии дополнительных показаний проводят ежедневно, чтобы своевременно выявить хлорохиноустойчивую малярию.

Для лечения неосложненной тропической малярии, устойчивой к хлорохину, широко применяют мефлохин – однократно в дозе 15 мг/кг (или в 2 приема с интервалом 6 часов при необходимости приема более 5-ти таблеток). Устойчивость возбудителей к мефлохину зарегистрирована в основном в странах Индокитайского полуострова (Камбоджа, Мьянма, Вьетнам, Таиланд), заразившимся там больным необходимо увеличить дозу мефлохина до 25 мг/кг (в 2 приема через 6 ч, желательно после еды).

Для лечения тропической малярии, устойчивой к хлорохину, мефлохину и хинину, можно применять артемизинин и его производные (артесунат, артеметер). Эти препараты выпускают в Китае, Вьетнаме, Франции, Швейцарии и широко используют для лечения полирезистентной тропической малярии в виде таблеток, свечей и парентеральных форм. Более эффективно назначение артемизинина в комбинации с мефлохином: артемизинин – 20 мг/кг в 2 приема в 1-й день и 10 мг/кг в один прием на 2-й и 3-й день, мефлохин – 15 мг/кг однократно на 2-й день или 25 мг/кг в 2 приема на 2-й и 3-й день; артесунат или артеметер – 4 мг/кг один раз в день в течение трех дней, мефлохин – так же, как и в комбинации с артемизинином.

Относительно новым препаратом для лечения неосложненной малярии является комбинация артемизинина и люмефантрина, выпускаемая в таблетках (коартем или риамет). Рекомендуются 2 режима приема препарата для взрослых: для частично ммунных людей – 4 дозы с интервалом 8, 24 и 48 ч, для неиммунных людей – 6 доз. В последние годы появился еще один комбинированный препарат – атовахон + прогуанил (маларон).

Осложненная тропическая малярия является следствием поздно начатого, или недостаточно специфического, или избыточного лечения, которое очень опасно при поражении печени и почек. Иногда осложнения могут развиться внезапно. Признаками тяжелого течения тропической малярии являются нарушения со стороны ЦНС (сонливость, судороги, кома), а также желтуха, гипогликемия, упорная рвота, неприятные ощущения в животе, понос, высокая паразитемия (100 000 паразитов в 1 мкл крови и выше). При наличии таких симптомов у лихорадящего больного, не иммунного к малярии, должна быть начата экстренная терапия – специфическая и симптоматическая, определяемая характером осложнений. Больных следует лечить в палатах интенсивной терапии. Каждые 4 ч измеряют температуру тела, пульс, артериальное давление, частоту дыхания. Дважды в сутки определяют численность паразитов, строго следят за количеством вводимой и выводимой из организма жидкости, ежедневно исследуют функции почек и печени, делают общий анализ крови, определяют группу крови и активность Г-6-ФД. При возникновении комы проводят катетеризацию мочевого пузыря.

Лечение осложненной тропической малярии, устойчивой к хлорохину, проводится хинином с тетрациклином (по 500 мг 2 раза в сутки) или с доксициклином (по 100 мг 2 раза в сутки) в течение 7 дней. При невозможности приема противомалярийных препаратов внутрь в первые дни лечения их вводят парентерально, пока больной не будет в состоянии принимать их внутрь. Хинина дигидрохлорид вводят внутривенно в изотоническом растворе натрия хлорида, 5% растворе глюкозы или декстрозы.

Возможно применение двух схем введения хинина: 1-я схема – 7–10 мг/кг хинина внутривенно в течение 30 мин, а затем еще 10 мг/кг хинина в течение 4 ч; в последующие дни препарат вводят из расчета 7–10 мг/кг 3 раза в сутки; 2-я схема – 15–20 мг/кг хинина внутривенно в течение 4 ч. В последующие дни хинин в дозе 7–10 мг/кг вводят 3 раза в сутки до возможности перевода больного на пероральный прием хинина сульфата.

Лечение трехдневной и овале-малярии проводится хлорохином 3 дня по той же схеме, что и при тропической малярии, но для предупреждения экзоэритроцитарных рецидивов необходимо дополнительно назначать примахин взрослым по 0,25 мг/кг ежедневно с 4-го по 17-й день лечения для уничтожения тканевых форм паразита. Примахин противопоказан беременным женщинам, детям до 4 лет, больным ревматизмом, красной волчанкой, заболеваниями крови и почек. Беременные женщины и дети до 4 лет получают полный курс хлорохина. При нахождении в условиях высокого риска заражения беременным женщинам и детям до 4 лет показано последующее назначение еженедельного приема в профилактических дозах (10 мг/кг хлорохина) в течение сезона передачи малярии. Лечебную дозу примахина назначают не ранее чем через 3 мес. после родов. Исследование крови на наличие малярийных паразитов при отсутствии дополнительных показаний проводят до начала лечения, на 4-й и 17-й день, то есть трижды за период лечения больного трёхдневной малярией.

В связи с наличием генетических аномалий у некоторых жителей Закавказья и Средней Азии, в частности дефицита Г-6-ФД, и возможными гемолитическими осложнениями в первые дни приема примахина таким больным его назначают в другом режиме: 45 мг/кг 1 раз в неделю в течение 8 нед. В редких случаях выявления хлорохиноустойчивой трехдневной малярии из Юго-Восточной Азии, Океании или Латинской Америки необходимо лечение больного хинином в течение 5 дней подряд по 10 мг/кг/сут.

Критериями выздоровления после завершения противомалярийного лечения служат отсутствие клинических признаков заболевания и отрицательные результаты паразитологического исследования крови. Выписка реконвалесцентов производится после нормализации картины крови и восстановления нормальных показателей мочи. Последовательность действий при диагностике и лечении малярии показана на рис. 128.

При своевременной диагностике и лечении прогноз обычно благоприятный, наступает быстрое и полное выздоровление. Летальность, обусловленная главным образом злокачественными формами тропической малярии, в эндемичных районах Африки в среднем равна 3-5%, а в некоторых их них достигает 20%. Среди завозных в страны Европы случаев тропической малярии число смертельных исходов достигает ста, а в Россию – 4-6 ежегодно.

В России не зарегистрированы примахин, пирипетамин, артемизинин и его производные, люмефантрин и хинин.

Эпидемиология. Малярия – одна из трех инфекций (кроме нее – СПИД и туберкулез), борьба с которыми признана первоочередной задачей мирового сообщества из-за огромного ущерба здоровью населения и экономике разных стран. По данным ВОЗ, число случаев малярии в мире ежегодно составляет 300–500 млн., а число смертельных исходов тропической малярии только среди детей до 5 лет превышает 1 млн. Около 2,5 млрд. человек живет под риском заражения малярией. В настоящее время ВОЗ осуществляет борьбу с малярией в мире в рамках Программы «Обратить малярию вспять».

Малярия была практически ликвидирована на территории СССР к 1960 г., за исключением остаточных очагов трехдневной малярии в долинах Азербайджана и в пограничных с Афганистаном районах Таджикистана, где удавалось сдерживать ее распространение. После распада СССР в 90-х гг. и социально-экономических кризисов в указанных республиках уровень заболеваемости малярией восстановился до эпидемического уровня, а затем в результате массовой миграции населения болезнь распространилась во все страны СНГ. Вследствие ежегодного пребывания в июне–августе на территории Российской Федерации многочисленных мигрантов из южных стран СНГ (коммерсанты, сезонные рабочие и др.) появились случаи трёхдневной малярии среди местных жителей, возникшие в результате передачи инфекции малярийными комарами.

Паразитарные системы малярии на территории СНГ – трехчленные, они образованы популяциями возбудителей (Р. vivах, Р. mаlariае, Р. fаlciparum), переносчиков (комаров рода Anopheles) и населением разных этнических групп. Случаи местной тропической малярии (Р. fаlciparum) регистрируют только в Таджикистане, редкие случаи местной четырехдневной малярии (Р. mаlariае) – в Закавказье и Средней Азии. Самыми стабильными являются паразитарные системы на южных территориях СНГ, где обитают комары An. pulcherrimus, An. superpictus, An. sacharovi. Последний распространен в России только в прибрежных районах Дагестана.

Риск заражения малярией и ее распространение определяются многочисленными факторами, основными из них являются: природно-климатические условия (паводки и наводнения, потепление климата, наличие многочисленных мест выплода малярийных комаров); хозяйственная деятельность (рисосеяние, рыбоводство, строительство дорог и ирригационных сооружений); миграции населения (прибытие сезонных рабочих, коммерсантов, студентов из эндемичных по малярии стран, выезды российских граждан в жаркие страны); социальный и культурный уровень населения (низкий уровень знаний о малярии и позднее обращение за медицинской помощью, отсутствие у жителей средств защиты от укусов комаров).

Малярия – преимущественно трансмиссивная инфекция. Кроме основного пути передачи, возможны также трансплацентарное, трансфузионное и парентеральное заражения, но в России они встречаются в единичных случаях. Чаще инфицирование происходит во время родов при отслойке плаценты. Передача малярии плоду реализуется только при условии полного отсутствия иммунитета к этой инфекции у матери. Трансфузионная передача возбудителей может происходить при переливании крови (или при пересадке органов). Вероятность её зависит от количества паразитов в донорской крови и выживаемости их в консервантах. Установлено, что плазмодии сохраняют жизнеспособность в крови при хранении её холодильнике (при +4°С) до 2-х недель. Парентеральноезаражение может произойти при нарушении правил асептики и использовании необеззараженных медицинских инструментов. Этот путь передачи малярийных плазмодиев особенно актуален среди лиц, употребляющих наркотики.

Среди местного населения эндемичных регионов регистрируется значительное число бессимптомных паразитоносителей. Отсутствие у них клинических проявлений малярии не позволяет своевременно выявить заболевание и провести его радикальное лечение. В крови взрослых людей, неоднократно инфицированных малярийными плазмодиями, большая часть гаметоцитов под действием факторов специфического иммунитета утрачивает способность к дальнейшему развитию.

На неэндемичных территориях источниками инфекции могут служить лица, прибывшие из эндемичных регионов и заразившиеся там малярией. Характерные клинические симптомы и данные эпидемиологического анамнеза в большинстве случаев дают возможность своевременно поставить правильный диагноз и изолировать больных для радикального лечения.

Большинство людей восприимчиво ко всем видам возбудителей малярии. Устойчивость к заражению малярийными плазмодиями отмечается в случаях формирования нестерильного иммунитета, а также у лиц, имеющих особенности генотипа. Генетически детерминированная невосприимчивость к заражению P. vivax отмечена у представителей негроидной расы. Это связано с отсутствием у коренных жителей Западной Экваториальной Африки группового изоантигена Даффи. Среди населения некоторых регионов африканского континента отмечается также устойчивость к заражению P. falciparum, обусловленная высокой частотой встречаемости аллеля (HbS), определяющего синтез атипичного гемоглобина и развитие в гомозиготном состоянии серповидно-клеточной анемии и другого патологического гемоглобина – HbС, в гомозиготном состоянии защищающего организм от тяжелого развития тропической малярии. На островах тихоокеанских архипелагов зарегистрировано большое число местных жителей, в генотипе которых присутствует аллель Меланезийского овалоцитоза. Носители этого аллеля обладают высокой устойчивостью к заражению возбудителями тропической малярии. Меньшая частота тяжелого течения тропической малярии также свойственна лицам с генети