Uml; Разные переносчики

Ú Креатин. Кардиомиоциты и скелетные МВ не синтезируют креатина, необходимого для энергетического обеспечения их функции. Ингибирование переносчика креатина ведёт к развитию мышечной слабости. Дефекты кодирующего переносчик гена SLC6A8 — причина одной из форм кардиомиопатии.

Ú Фолаты. Этот переносчик обнаружен в плаценте и печени.

Ú Лактат и пируват транспортируются в обоих направлениях через плазмолемму эритроцитов, гепатоцитов, эпителия кишечника и почки, клеток мышечных тканей.

Ú Норадреналин. Выделившиеся в синаптическую щель нейромедиаторы частично транспортируются обратно в пресинаптические терминали. Трициклические антидепрессанты (например, дезипрамин, имипрамин), а также кокаин и амфетамины взаимодействуют с синаптическими транспортными системами биогенных аминов. Мутации генов, кодирующих переносчики норадреналина и серотонина, могут привести к развитию психиатрической патологии (например, маниакально–депрессивного психоза).

· Ионные каналы состоят из связанных между собой белковых СЕ, формирующих в мембране гидрофильную пору (рис. 2–8). Через открытую пору по электрохимическому градиенту диффундируют ионы. Свойства ионных каналов (в том числе специфичность и проводимость) определяют как аминокислотная последовательность конкретного полипептида, так и конформационные изменения, происходящие с разными частями полипептидов в составе интегрального белка канала (рис. 2–10).

Рис. 2–8. Модель калиевого канала. Интегральный белок (на рисунке цифрами помечены фрагменты белка) пронизывает всю толщу липидного бислоя, формируя заполненную водой пору канала (на рисунке в канале видны 3 иона калия, нижний из ионов находится в полости поры).

Рис. 2–9. Модель воротного механизма ионного канала [2]. А. Ворота канала закрыты, ион Х не может пройти через мембрану. Б. Ворота канала открыты, ионы Х проходят через мембрану по поре канала.

Рис. 2–10. Потенциалозависимый натриевый канал [4]. Двумерная модель канала (А), выделенная часть в увеличенном виде представлена на Б. А. Модель предусматривает наличие 4 доменов (I–IV), каждый из которых состоит из 6 трансмембранных a-спиралей белка. a-Спирали домена IV — чувствительный к изменениям мембранного потенциала a-спирали сенсор: перемещения в плоскости мембраны этих a-спиралей (конформации) приводят к активации (открытию) канала. Внутриклеточная петля между доменами III и IV функционируют как закрывающий воротный механизм: после деполяризации мембраны эта петля смещается к поре канала, закрывает её и тем самым прекращает трансмембранную ионную проводимость. Б, Домен IV. Часть внеклеточной петли между a-спиралями 5 и 6 погружена в мембрану и участвует в определение специфичности канала для ионов (избирательный фильтр).

à Специфичность. Ионные каналы специфичны (селективны) по отношению к конкретным катионам и анионам (например, для Na⁺ [натриевый канал], K⁺ [калиевый канал], Ca²⁺ [кальциевый канал], Cl^– [хлорный канал] и др.). См. рис. 2–10Б.

à Проводимость определяется количеством ионов, способных пройти через канал в единицу времени. Проводимость канала изменяется в зависимости от того, открыт канал или закрыт.

à Ворота. Канал может находиться либо в открытом, либо в закрытом состоянии (рис. 2–9). Поэтому модель канала предусматривает наличие устройства, открывающего и закрывающего канал — воротный механизм, или ворота канала (по аналогии с открытыми и закрытыми воротами). См. рис. 2–10А.

à Функциональные компоненты. Помимо ворот, модель ионного канала предусматривает существование таких функциональных компонентов, как сенсор, избирательный фильтр и пора открытого канала.

¨ Сенсор. Каждый канал имеет один (иногда больше) сенсоров к разным типам сигналов: изменениям мембранного потенциала (МП), вторым посредникам (с цитоплазматической стороны мембраны), разным лигандам (с внеклеточной стороны мембраны). Эти сигналы регулируют переход между открытым и закрытым состоянием канала.

Классификация каналов по чувствительности к разным сигналам. По этому признаку каналы подразделяют на потенциалозависимые, механочувствительные, рецептор–зависимые, G‑белок–зависимые, Са²⁺–зависимые.

Ú Потенциалозависимые ионные каналы управляются мембранным потенциалом (МП). Колебания МП приводят к конформационным изменениям белковой структуры канала, что и переводит канал в открытое либо закрытое состояние. Благодаря наличию потенциалозависимых Na⁺‑каналов в возбудимых структурах (например, плазмолемма мышечных клеток и аксолемма нервных клеток) происходит генерация и распространение потенциала действия (ПД).

Ú Лиганд–зависимые ионные каналы (хемоуправляемые каналы: рецептор–зависимые и G‑белок–зависимые) имеют прямое отношение к мембранным рецепторам. Соединение лиганда с рецептором вызывает конформационные изменения в канале, изменяющие его функциональное состояние. Лиганд–зависимые каналы не столь избирательны, как потенциалозависимые и, будучи в открытом состоянии, пропускают несколько разных, но одинаково заряженных ионов. Например, связывание ацетилхолина с никотиновым рецептором ацетилхолина на мембране скелетной мышцы активирует рецептор ацетилхолина (рецептор сам по себе является лиганд–зависимым ионным каналом), который в физиологических условиях проводит Na⁺ внутрь, а K⁺ из клетки.

Ú Рецептор–зависимые ионные каналы открываются или закрываются при участии нейромедиаторов, биогенных аминов, АТФ, циклических нуклеотидов. Например, в клетках обонятельной выстилки внутриклеточный цАМФ связывается с цитоплазматическим участком каналообразующего белка.

Ú G‑белок–зависимый K⁺‑канал присутствует в кардиомиоцитах и открывается при взаимодействии ацетилхолина с его рецептором в составе комплекса «G‑белок + мускариновый холинорецептор».

Ú Механочувствительные ионные каналы открываются при деформации мембраны (например, волосковые клетки внутреннего уха или чувствительная нервная терминаль механорецепторов — телец Пачини).

Ú Са²⁺–зависимые ионные каналы регулируют внутриклеточную (цитозоля) концентрацию Са²⁺.

¨ Избирательный фильтр определяет, какие именно типы ионов (анионы или катионы) или конкретные ионы (например, Na⁺, К⁺, Ca²⁺, Cl^–) имеют доступ в пору канала.

¨ Пора открытого канала. После приобретения интегральным белком канала конформации, соответствующей открытому состоянию канала, формируется трансмембранная пора, внутри которой перемещаются ионы.

à Состояния канала. Благодаря наличию ворот, сенсора, избирательного фильтра и поры ионные каналы могут быть в состояниях покоя, активации и инактивации.

¨ Состояние покоя — канал закрыт, но готов к открытию в ответ на химические, механические или электрические стимулы.

¨ Состояние активации — канал открыт и пропускает ионы.

¨ Состояние инактивации — канал закрыт и не способен к активации. Инактивация возникает тотчас после открытия канала в ответ на действие стимула и длится от нескольких до нескольких сотен миллисекунд (в зависимости от типа канала).

à Примеры. Наиболее распространённые каналы — для Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Cl^–, НСО^–₃.

¨ Натриевые каналы (рис. 2–10) присутствуют практически в любой клетке. Поскольку трансмембранная разность электрохимического потенциала для Na⁺ (Dm_Na) отрицательна, при открытом состоянии Na⁺‑канала ионы натрия устремляются из межклеточного пространства в цитозоль (слева на рис. 2–11).

Ä В электровозбудимых структурах (например, скелетные МВ, кардиомиоциты, ГМК, нейроны) натриевые каналы генерируют ПД, точнее — начальный этап деполяризации мембраны. Потенциаловозбудимые натриевые каналы — гетеродимеры; в их состав входят большая a‑субъединица (M_r около 260 кД) и несколько b‑субъединиц (M_r 32–38 кД). Свойства канала определяет трансмембранная a‑СЕ.

Ú Антагонисты натриевых каналов (вещества, блокирующие функцию каналов): местные анестетики (например, лидокаин), противосудорожные препараты (например, карбамазепин), токсины (например, тетродотоксин, сакситоксин, батрахотоксин), антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин), диуретик амилорид (мочегонные свойства амилорида объясняют закрытием натриевых каналов в почечных канальцах).

Ú Генные дефекты a‑субъединицы (мутации гена SCN4А) — причина ряда заболеваний с эпизодически возникающей мышечной адинамией (гиперкалиемический периодический паралич типа II, миотония врождённая, парамиотония врождённая). Удлинённого интервала QT синдром (тип 3) развивается вследствие мутации гена SCN5A, кодирующего a‑СЕ натриевого канала кардиомиоцитов.

Ä В канальцах нефрона и в кишечнике Nа⁺‑каналы концентрируются на верхушке эпителиальных клеток, поэтому Na⁺ входит в эти клетки из просвета и далее поступает в кровь, обеспечивая реабсорбцию натрия в почке и всасывание натрия в ЖКТ.

¨ Калиевые каналы (рис. 2–8) — интегральные мембранные белки; эти каналы обнаружены в плазмолемме всех клеток. Трансмембранная разность электрохимического потенциала для K⁺ (Dm_K) близка к нулю (или слегка положительна), поэтому при открытом состоянии K⁺‑канала ионы калия перемещаются из цитозоля во внеклеточное пространство («утечка» калия из клетки, справа на рис. 2–11). Функции K⁺‑каналов: поддержание МП покоя (отрицателен по внутренней поверхности мембраны), регуляция объёма клетки, участие в завершении ПД, модуляция электрической возбудимости нервных и мышечных структур, секреция инсулина из b‑клеток островков Лангерханса.

Классификация. Калиевые каналы подразделяют на потенциалозависимые, потенциалонезависимые (в т.ч. активируемые Ca²⁺ и выпрямляющие) и управляемые рецепторами и лигандами (например, ацетилхолином, АТФ).

Ú Cекреция инсулина. Калиевый канал KCNA1 регулирует в b‑клетках островков Лангерханса секрецию инсулина в ответ на повышение содержания глюкозы в крови, а также в ответ на гипогликемические препараты сульфонилмочевины. Препараты сульфонилмочевины, принимаемые per os, широко используют для снятия гипергликемии при инсулин–независимом сахарном диабете (сахарный диабет типа II). ЛС этого типа блокируют калиевые каналы в плазмолемме b‑клеток островков поджелудочной железы, взаимодействуя с белком SUR (от SUlfonylurea Receptor — рецептор сульфонилмочевины — СЕ К⁺[АТФ–зависимого]–ионного канала).

Ú Удлинённый интервал QT, фиксируемый на ЭКГ, — фактор риска внезапной коронарной смерти — может быть приобретённым (при выраженной гипокалиемии) и врождённым (в т.ч. при дефектах генов калиевых каналов KCNA8 и KCNC1).

¨ Кальциевые каналы — белковые комплексы, состоящие из нескольких СЕ (a₁, a₂, b, g, d). Поскольку трансмембранная разность электрохимического потенциала для Ca²⁺ (Dm_Ca) существенно отрицательна, то при открытом состоянии Ca²⁺‑канала ионы кальция устремляются из внутриклеточных мембранных «депо кальция» и межклеточного пространства в цитозоль. При активации каналов происходит деполяризация мембраны, а также взаимодействие лигандов с их рецепторами. Ca²⁺‑каналы подразделяют на потенциалозависимые и на управляемые рецепторами (например, адренергическими).

Классификация. Фармакологические и кинетические характеристики кальциевого тока позволили выделить кальциевые каналы типов L (от long lasting — медленные), T (от transient — быстрые), N (от neuronal — нейронные), Р (по имени моравского физиолога Яна Эвангелиста Пуркинья — Purkinje).

Ú L–тип. 1,4-Дигидропиридины (например, нифедипин), а также другие блокаторы кальциевых каналов угнетают кальциевый ток (например, в кальциевых каналах скелетных мышц, миокарда, эндокринных клеток/нейронов).

Ú P–тип. Дигидропиридины не блокируют активность каналов (например, в кальциевых каналах нервных клеток).

¨ Анионные каналы. Многие клетки содержат разные типы анионоселективных каналов, через которые происходит пассивный транспорт Cl^– и в меньшей степени — НСО^–₃. Поскольку трансмембранная разность электрохимического потенциала для Cl^– (Dm_Cl) умеренно отрицательна, при открытом анионном канале ионы хлора диффундируют из цитозоля в межклеточное пространство (справа на рис. 2–11).

Плазмолемма скелетных МВ имеет высокую Cl^––проводимость, регулирующую электрическую возбудимость плазмолеммы. Уменьшение Cl^–-проводимости ведёт к электрической нестабильности мембраны МВ и к развитию миотонии.