Синтетичні сполуки

• Лефлуномід (Leflunomide) *

Фармакотерапевтична група:L04АА13 - селективні імуносупресивні засоби.

Основна фармакотерапевтична дія:імуномодулюючий препарат ізоксазолового ряду; блокує синтез піримідину шляхом зворотного блоку ферменту дигідрооротатдегідрогенази, що виявляється антипроліферативними ефектами відносно активованих лімфоцитів, які відіграють важливу роль у патогенезі ревматичних захворювань, таких як РА; подібний механізм дії може відігравати роль у позитивних ефектах при псоріатичному артриті (ПсА), а також при шкірних проявах псоріазу, який також є аутоімунним Т-клітинно-опосередкованим захворюванням; гістопатогенез РА і ПсА подібний щодо підвищених рівнів HLA-DLR-позитивних T-клітин, вищої регуляції основної гістосумісності а/г класу ІІ в синовіальній оболонці і синовіальній рідині і підвищеній експресії типових запальних цитокінів, таких як тумор-некротичний фактор (ТНФ); швидко перетворюється в активний метаболіт шляхом первинного метаболізму в стінці кишечнику і в печінці; у дослідженнях з міченим 14С-лефлуномідом у трьох здорових добровольців змінений лефлуномід було виявлено у плазмі, сечі, фекаліях.

Показання для застосування ЛЗ:лікування активної фази РА у дорослих пацієнтів ^БНФ

Спосіб застосування та дози ЛЗ:терапія лефлуномідом починається з дози насичення, яка дорівнює 100 мг 1 р/добу протягом трьох днів, надалі рекомендована підтримуюча доза становить 20 мг 1 р/добу при РА; якщо підтримуюча доза 20 мг погано переноситься пацієнтом, доза може бути зменшена до 10 мг 1 р/добу ^БНФ

Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ:АГ, пронос, нудота, блювання, анорексія, захворювання слизової оболонки рота (афтозний стоматит, виразки на губах), біль у черевній порожнині, підвищ, порушення функції печінки у вигляді гепатиту, холестазу, жовтяниці, тяжкі ураження печінки (печінкова недостатність, г. печінковий некроз з можливим фатальним наслідком), панкреатит; порушення обміну речовин і харчування: зменшення маси тіла; головний біль, запаморочення, астенія, парестезія, порушення смакових відчуттів, неспокій, периферична нейропатія; тендовагініт; посилене випадання волосся, екзема, сухість шкіри, с-м Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема, АР (висипання (макулопапульозні), свербіж, кропив’янка, анафілактичні/анафілактоїдні реакції; інтерстиціальна пневмонія з можливим фатальним наслідком, кашель, задишка; лейкопенія, анемія, незначна тромбоцитопенія, еозинофілія, лейкопенія, панцитопенія, агранулоцитоз, васкуліт; гіперліпідемія.ю зменшення рівня сечової кислоти в плазмі крові.

Протипоказання до застосування ЛЗ:гіперчутливість до препарату; вагітність; жінки дітородного віку, які не застосовують надійної контрацепції в період лікування або після лікування, за умови, що рівень активного метаболіту препарату в плазмі становить більше 0,02 мг/л; період годування груддю; діти віком до 18 років.

Форми випуску ЛЗ:табл., вкриті оболонкою, по 10 мг або по 20 мг, по 100 мг.

Торгова назва:

• Кислота мікофенолова (Mycophenolic acid)

Фармакотерапевтична група:L04AA06 - імунодепресант.

Основна фармакотерапевтична дія:пригнічує проліферацію Т- і В-лімфоцитів більше, ніж інших клітин, тому що, на відміну від інших видів клітин, які здатні повторно утилізувати пурини, проліферація лімфоцитів критично залежить від синтезу пуринів; механізм дії є додатковим до дії інгібіторів кальцинейрину, що запобігає транскрипції цитокінів й активації Т-лімфоцитів.

Показання для застосування ЛЗ:у комбінації з циклоспорином і ГК - для профілактики реакції відторгнення трансплантата у пацієнтів з алогенними нирковими трансплантатами ^БНФ.

Спосіб застосування та дози ЛЗ:слід призначати пацієнтам, які щойно перенесли трансплантацію протягом 24 год після трансплантації; рекомендована доза - 720 мг 2 р/добу ^БНФ (добова доза – 1,440 мг); у пацієнтів, які отримують по 2 г препарату, лікування можна замінити на 720 мг, що призначають 2 р/добу (добова доза – 1,440 мг); хворим із нирковими трансплантатами рекомендується прийом по 1 г 2 р/добу (добова доза 2 г) ^БНФ; лікування рефрактерного відторгнення нирки - для початкового лікування рефрактерного до терапії іншими імуносупресорами г. клітинно-опосердкованого відторгнення, так і для підтримуючої терапії хворим рекомендується добова доза в 3 г (1,5 г 2 р/добу); препарат повинен призначатися одночасно зі стандартною терапією циклоспорином і ГК; профілактика відторгнення серця - перша доза повинна бути застосована протягом 5 днів після трансплантації; рекомендований режим дозування – по 1,5 г 2 р/добу; профілактика відторгнення печінки - перша доза повинна бути застосована якомога швидше після трансплантації, рекомендований режим дозування – по 1,5 г 2 р/добу ^БНФ

Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ:лейкопенія і діарея; в окремих випадках відзначалися розвиток лімфом та інших злоякісних захворювань, зокрема шкіри; підвищений ризик розвитку інфекційних захворювань, що викликаються умовно-патогенними м/о (найчастіше - ЦМВ, кандидоз і простий герпес; інші - інфекції сечових шляхів, оперізувальний лишай, кандидоз порожнини рота, синусит, інфекції ВДШ, гастроентерит, простий герпес, ринофарингіт; лейкопенія; головний біль; кашель; діарея; гіпертермія, стомлюваність; порушення функції печінки, зменшення числа лейкоцитів, підвищення рівня креатиніну в крові; коліт, езофагіт (включаючи цитомегаловірусний коліт і езофагіт), цитомегаловірусний гастрит, панкреатит, перфорація кишечнику, шлунково-кишкові кровотечі, виразки шлунка та 12-палої кишки, непрохідність кишечнику; нейтропенія, панцитопенія; тяжкі, інколи небезпечні для життя інфекції, включаючи менінгіт, бактеріальний ендокардит, туберкульоз, нетипові мікобактеріальні інфекції.

Протипоказання до застосування ЛЗ:гіперчутливість до мікофенолату натрію, мікофенолової кислоти чи мофетилу мікофенолату або будь-яких інших наповнювачів; вагітність.

Форми випуску ЛЗ:капс. по 250 мг; табл., вкриті оболонкою, кишковорозчинні по 180 мг, по 360 мг, по 250 мг, по 500 мг.

Торгова назва:

• Азатіоприн (Azathioprine) *

Фармакотерапевтична група:L04AX01 – імуносупресанти.

Основна фармакотерапевтична дія:імідазольне похідне 6-меркаптопурину (6-МП); швидко розпадається на 6-МП та метилнітроімідазол; 6-МП швидко проходить крізь мембрану клітини і внутрішньоклітинно перетворюється на ряд пуринових аналогів, що включають головні активні нуклеотиди; нуклеотиди не проникають через клітинну мембрану, тому не циркулюють у рідинах організму; виводиться 6-МП головним чином у вигляді неактивого окисленого метаболіту; окислення відбувається за допомогою ксантиноксидази, ферменту, що пригнічується алопуринолом; дія метилнітроімідазолу до кінця не з’ясована, однак у деяких системах він впливає на активність азатіоприну, якщо порівнювати його з 6-МП; концентрація в плазмі азатіоприну та 6-МП не має прогностичної цінності щодо ефективності та токсичності цих компонентів; точний механізм дії до кінця не з’ясований; припускається, що механізм включає: вивільнення 6-МП, який діє як пуриновий антиметаболіт; можливу блокаду -SH груп шляхом алкілування; пригнічення біосинтезу нуклеїнових кислот, внаслідок цього – затримку проліферації клітин, що беруть участь в імунній відповіді; руйнування ДНК шляхом інкорпорації пуринових аналогів; терапевтичний ефект настає через декілька тижнів або місяців; абсорбується з верхніх ділянок ШКТ; рівень азатіоприну та 6-МП у плазмі не має чіткого співвідношення з терапевтичною ефективністю та токсичністю препарату.

Показання для застосування ЛЗ:у комбінації з ГК та/або іншими імуносупресивними препаратами для профілактики реакції відторгнення органів при трансплантації нирок, серця, печінки, а також зменшує потребу у кортикостероїдах при трансплантації нирок; лікування запальних захворювань кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) ^{БНФ ,ВООЗ} у хворих, які потребують лікування ГК, у пацієнтів, що погано переносять кортикостероїдну терапію, а також в осіб, нечутливих до іншої стандартної терапії першого вибору; як монотерапія або у комбінації з ГК та/або іншими препаратами (що може включати зменшення дози або відміну ГК) застосовується при таких хворобах: тяжкий РА ^{БНФ, ВООЗ}; системний червоний вовчак; дерматоміозит та поліміозит; аутоімунний хр. активний гепатит; вульгарна пухирчатка; вузликовий поліартеріїт; аутоімунна гемолітична анемія; хр. рефрактерна ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура; рецидивний переміжний розсіяний склероз.

Спосіб застосування та дози ЛЗ:дози при трансплантації ^БНФ - залежно від режиму імуносупресії в перший день може застосовуватись доза до 5 мг/кг маси тіла на добу у 2 – 3 прийоми; підтримуюча доза становить 1 – 4 мг/кг маси тіла на добу і повинна встановлюватись залежно від клінічного стану та гематологічної толерантності ^БНФ; терапія азатіоприном повинна проводитись невизначено довго, навіть якщо необхідні низькі дози, через ризик відторгнення трансплантанту. Дози для лікування розсіяного склерозу Рекомендованою дозою для лікування рецидивного переміжного розсіяного склерозу є 2 – 3 мг/кг маси тіла на добу у 2 – 3 прийоми; для досягнення ефективності лікування може знадобитись більше року; дози при інших захворюваннях - загалом початкова доза становить 1 – 3 мг/кг маси тіла на добу і повинна уточнюватись у цих межах залежно від клінічної відповіді (яка проявляється через тижні або місяці лікування) та гематологічної толерантності; при появі терапевтичного ефекту підтримуюча доза зменшується до рівня, при якому цей терапевтичний ефект підтримується; при відсутності терапевтичного ефекту через 3 місяці лікування слід переглянути доцільність призначення азатіоприну ^БНФ; при лікуванні запальних захворювань кишечнику тривалість лікування становить не менше 12 місяців і терапевтичний ефект може виявитись тільки після 3 – 4 місяців лікування; підтримуюча доза може бути у межах від менше 1 мг/кг маси тіла до 3 мг/кг маси тіла на добу, залежно від клінічного стану та індивідуальної відповіді пацієнта, включаючи гематологічну толерантність.

Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ:вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції у пацієнтів після трансплантації, які отримують лікування азатіоприном у комбінації з іншими імуносупресорами, вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції у інших пацієнтів; новоутворення, включаючи неходжкінські лімфоми, рак шкіри (меланома та не-меланома), саркома (Капоші та не-Капоші), рак шийки матки, г. мієлолейкоз та мієлодисплазія; пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, агранулоцитоз, панцитопенія, апластична анемія, мегалобластична анемія, еритроїдна гіпоплазія; реакції гіперчутливості, с-м Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз; загальне нездужання, запаморочення, нудоту, блювання, діарею, гарячку, озноб, екзантему, висип, васкуліт, міалгію, артралгію, гіпотензію, порушення функції нирок, порушення функції печінки та холестаз; оборотний пневмоніт; нудота, панкреатит, коліт, дивертикуліт та перфорація кишечнику у хворих після трансплантації, тяжка діарея у хворих на запальні захворювання кишечнику; холестаз та порушення функції печінки.

Протипоказання до застосування ЛЗ:гіперчутливість до препарату.

Форми випуску ЛЗ:табл., вкриті плівковою оболонкою, по 50 мг.

Торгова назва:

II. ІМУРАН, Екселла ГмбХ, Німеччина для ГлаксоВеллком ГмбХ і Ко/ГлаксоВеллком Оперейшнс/Хойманн ПСС ГмбХ для ГлаксоВеллком ГмбХ і Ко, Німеччина/Великобританія/Німеччина

• Еверолімус (Everolimus) *

Фармакотерапевтична група:L04AA18 - селективні імуноcупресанти.

Основна фармакотерапевтична дія:інгібітор активації Т-клітин, запобігає відторгненню алогенного трансплантата на моделях алотрансплатації гризунів і нелюдиноподібних приматів; чинить імуносупресивну дію шляхом інгібування проліферації Т-клітин, активізованих а/г і, отже, клонального збільшення, керованого інтерлейкінами специфічних Т-клітин; інгібує внутрішньоклітинну передачу сигналу, що звичайно приводить до проліферації клітин у разі зв’язування цих факторів росту T-клітин з їх рецепторами; блокування цього сигналу еверолімусом викликає пригнічення клітин у стадії G1-клітинного циклу; на молекулярному рівні препарат утворює комплекс із цитоплазматичним білком FKBP-12; у присутності еверолімусу пригнічується фосфорилування р70 S6-кінази, стимульоване фактором росту; препарат повністю пригнічує проліферацію кровотворних клітин і некровотворних клітин, стимульованих фактором росту, таких як судинні клітини гладких м’язів; внаслідок проліферації судинних клітин гладких м’язів, стимульованих фактором росту, ушкоджуються ендотеліальні клітини, що призводить до утворення неоінтими, яка відіграє головну роль у патогенезі хр. відторгнення.

Показання для застосування ЛЗ:профілактика відторгнення трансплантата в дорослих хворих з низьким і помірним імунологічним ризиком після алогенної трансплантації нирки ^БНФ або серця.

Спосіб застосування та дози ЛЗ:дорослі - початкова доза препарату 0,75 мг 2 р/добу, яка рекомендується пацієнтам, що перенесли трансплантацію нирки і серця, повинна застосовуватися якомога швидше після трансплантації; добову дозу слід призначати перорально 2 р/добу; для пацієнтів може бути необхідним коригування дози, що залежить від досягнутих рівнів у крові, переносимості, індивідуальної відповідної реакції, зміни в супутньому лікуванні і клінічній картині; урегулювання дози може здійснюватися з 4-5-денними інтервалами; застосування для лікування дітей і підлітків - адекватні дані відсутні, однак існує обмежена інформація про пересадження нирки в дітей.

Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ:вірусні, бактеріальні і грибкові інфекції, сепсис, ранова інфекція, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, коагулопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітичний уремічний с-м; гемоліз; гіпогонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостерону, підвищення LH); гіперхолестеринемія, гіперліпідемія; гіпертригліцеридемія; АГ, лімфоцеле, тромбоемболія вен; пневмонія; пневмоніт; абдомінальний біль, діарея, нудота, блювання; гепатит, порушення функції печінки, жовтуха, зміна показників печінкових проб; прищі, хірургічне ускладнення рани, висип; міальгія; інфекції сечових шляхів, некроз ниркових канальців, пієлонефрит; набряк, біль.

Протипоказання до застосування ЛЗ:гіперчутливість до препарату.

Форми випуску ЛЗ:табл. дисперговані по 0,1 мг, по 0,25 мг; табл. по 0,25, по 0,5 мг, по 0,75 мг, по 1 мг.

Торгова назва: