Препараты группы сульфанилмочевины

· Глибенкламид (Манинил)

· гликлазид (Диабетон МR)

· гликвидон (Глюренорм)

· глимепирид (Амарил)

Механизм действия пероральных производных сульфанилмочевины сводится к трем основным направлениям: панкреатическое гипогликемическое действие;

внепанкреатическое прямое и опосредованное гипогликемическое действие;

внепанкреатическое негипогликемическое действие.

Панкреатическое гипогликемическое действие осуществляется за счет: стимулирования экзоцитоза инсулина β-клетками поджелудочной железы и увеличения чувствительности β-клеток к выделению инсулина в ответ на глюкозу. Панкреатический эффект препаратов группы сульфанилмочевины является ведущим в их гипогликемическом воздействии. Препарат взаимодействует с находящимися на мембране β-клетки рецепторами сульфанилмочевины, которые тесно связаны с АТФ-чувствительными К⁺ каналами. Вследствие этого данные каналы закрываются, что ведет к снижению выхода К⁺ из β-клеток. Происходит деполяризация мембраны и активация вольтаж-зависимых Са⁺⁺ каналов. Это ведет к увеличению тока Са⁺⁺ в клетку и росту концентрации свободного цитоплазматического Са⁺⁺. Связывание его с транспортным белком кальмодулином приводит к сокращению микрофиламентов и экзоцитозу инсулиновых гранул. Помимо этого, повышение содержания Са⁺⁺ в цитоплазме стимулирует аденилатциклазу и ингибирует фосфодиэстеразу, что повышает синтез цАМФ в клетках и снижает интенсивность использования Са⁺⁺ в митохондриях (см.рис.).

Рис. Схема панкреатического гипогликемического действия препаратов сульфонилмочевины

При длительном применении препаратов сульфанилмочевины за счет вышеуказанных воздействий происходит не только прямая стимуляция экзоцитоза эндогенного инсулина, но и повышение чувствительности β-клеток к выделению инсулина в ответ на поступление глюкозы. Препараты сульфанилмочевины не способны стимулировать синтез инсулина β-клетками, они лишь способствуют выбросу уже имеющегося гормона. Под влиянием длительного применения данных препаратов отмечено прогрессирующее снижение содержания гранул инсулина в β-клетках на фоне снижения их секреторной активности, то есть. истощение запасов эндогенного инсулина, что ведет к необходимости использования инсулинотерапии для компенсации углеводного обмена.

Внепанкреатические прямые и опосредованные гипогликемические эффекты:

увеличение количества рецепторов к инсулину;

усиление транспорта глюкозы внутрь клеток (мышц);

стимуляция синтеза гликогена; нормализация чувствительности рецепторов к инсулину;

подавление гликогенолиза и гликонеогенеза;

торможение секреции глюкагона;

снижение интенсивности захвата инсулина в печени.

В процессе лечения препаратами группы сульфонилмочевины меняется значимость панкреатического и внепанкреатического эффектов. В начале терапии ведущим является панкреатическое гипогликемическое действие, в дальнейшем начинает играть определенную роль и внепанкреатический эффект, в основном за счет повышения чувствительности рецепторов к инсулину и увеличения количества самих рецепторов.

Внепанкреатическое негипогликемическое действие:

ингибирование кардиопротективного механизма;

диуретическое или антидиуретическое действие;

снижение гиперагрегации и гиперадгезивности тромбоцитов,

синтеза тромбоксана, усиление вазопротекторного синтеза простациклина.

Данное действие специфично для каждого препарата сульфанилмочевины. Являясь особенностями действия отдельных производных сульфанилмочевины, эти свойства составляют их преимущества или недостатки и заставляют учитывать их при выборе препаратов для индивидуальной терапии в каждой конкретной клинической ситуации.

Клинически важным является наличие у ряда препаратов сульфанилмочевины (преимущественно у глибенкламида) способности ингибировать так называемый физиологический кардиопротекторный механизм. Это объясняется неселективным воздействием этого препарата на АТФ-чувствительные К⁺ каналы, расположенные не только в β-клетках, но и в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов. Сущность протекторного механизма заключается в открытии данных каналов при ишемии соответствующих клеток, что приводит к выходу К⁺ из клетки, изменению мембранного потенциала и замедлению реполяризации. При введении препаратов сульфанилмочевины К+ каналы закрыты, что препятствует осуществлению этого защитного процесса. Глимепирид, напротив, обладает достаточно высокой селективностью в отношении АТФ-чувствительных К⁺ каналов β-клеток, что необходимо учитывать при подборе гипогликемического препарата для пациентов с ИБС.

Основными показаниями к применению препаратов сульфанилмочевины являются:

· СД 2 типа (при длительности заболевания до 7–10 лет — истощение бета-клеток);

· нормальная или повышенная масса тела больного (ИМТ = 25–30 кг/м²);

· применение инсулина в суточной дозе до 40 ЕД.

Абсолютные противопоказания к применению препаратов сульфанилмочевины:

· СД 1 типа;

· гестационный сахарный диабет (диабет беременных);

· СД 2 типа во время беременности, планирования беременности и лактации;

· диабетическая гипергликемическая кетоацидотическая кома, гиперосмолярная и гиперлактацидемическая, гипогликемическая комы, прекомы.

Относительные противопоказания для назначения или продолжения лечения препаратами сульфанилмочевины:

· повышенная чувствительность к сахароснижающим производным сульфанилмочевины или другим сульфаниламидным препаратам;

· кетоз;

· коматозные состояния, развивающихся на фоне СД (уремическая, печеночная и др. комы);

· почечная и печеночная недостаточность;

· диабетическая нефропатия IV-V стадии;

· хирургические вмешательства, травмы;

· трофические язвы, гангрена;

· острый инфаркт миокарда;

· острое нарушение мозгового кровообращения;

· тяжелые инфекционные заболевания;

· выраженные нарушения функции щитовидной железы, надпочечников.