ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Определение. Термином хронический панкреатит (ХП) обозначают группу хронических, преимущественно воспалительных, заболеваний поджелудочной железы с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными или деструктивными изменениями ее экзокринной ткани, атрофией железистых элементов и замещением их соединительной (фиброзной) тканью, изменениями в протоковой системе с образованием кист и конкрементов, с различной степенью нарушения экзокринной и эндокринной функции.

ХП может быть следствием повторяющихся эпизодов острого панкреатит (ОП) или возникать как первично хроническое заболевание.

Частота выявления ХП на аутопсии варьирует от 0,04 до 5%. В год регистрируют 8,5-10 новых случаев заболевания на 100000 населения. Распространенность составляет от 26,7 до 50 случаев на 100000 населения и зависит от страны, расы и пищевых привычек.

Этиология ХП многообразна – алиментарные, травматические, инфекционные, токсические, в том числе, лекарственные, метаболические, сосудистые, генетические (муковисцидоз, недостаточность альфа 1 -антитрипсина) и др. факторы. Однако у женщин наибольшее значение имеют болезни билиарной системы (прежде всего желчнокаменная болезнь (ЖКБ)), а у мужчин - злоупотребление алкоголем.

Один из первых случаев алкогольного панкреатита был описан в 1788 г. у молодого «беспечно живущего» мужчины, погибшего от сахарного диабета и истощения. На вскрытии в поджелудочной железе были обнаружены камни. Поджелудочная железа большинства людей более чувствительна к алкоголю, чем печень, поэтому «печеночные» дозы должны быть уменьшены вдвое (как известно, опасны для печени 80-160 мл этанола или 200-400 мл водки в сутки, очень опасны – более 160 мл этанола или 400 мл водки) . Действительно, в развитых странах длительный прием алкоголя (6-18 лет) в дозе более 150 мл в сутки отмечают у 60-70% больных ХП. Частота выявления ХП у интенсивно пьющих лиц достигает 45-50%. Тип алкогольных напитков и способ их употребления не имеют решающего значения для развития ХП. Высокобелковая диета с высоким или низким содержанием жиров усиливает повреждающее действие алкоголя.

За последние 30 лет отмечен более чем двухкратный рост числа острых и хронических панкреатитов. В развитых странах панкреатит значительно «помолодел», средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, на 30% увеличилась доля женщин, в целом доля алкогольного панкреатита возросла с 40 до 75 %.

Лекарственные панкреатиты встречаются значительно реже, чем первые две группы, однако следует помнить, что к числу панкреатоповреждающих средств относятся азатиоприн, хлортиазидные производные, эстрогены, фуросемид, тетрациклин. Реже такой эффект вызывают циметидин, метронидазол, глюкокортикоиды, бруфен, нитрофураны и др.

Дисметаболические формы наблюдаются при сахарном диабете (непанкреатогенный вариант), гиперхолестеринемии, гиперпаратиреозе, гемохроматозе и др. Инфекционное происхождение усматривается в случае выявления этой патологии в репликативную фазу вирусного гепатита В, при обнаружении цитомегаловирусной и других вирусных инфекций.

Выделяют также идиопатические формы ХП с неясным этиологическим фактором.

Патогенез ХП зависит от характера этиологического фактора. Согласно Марсельско-Римской классификации (1983, 1989 г.г.) выделяют основные патогенетические варианты ХП – обструктивный, кальцифицирующий и воспалительный (паренхиматозный). Последний описан выше как инфекционные формы ХП, сюда же можно отнести ХП в результате распространения инфекции из желчных путей через вирсунгов проток, благодаря анатомическим особенностям их расположения.

Обструктивный панкреатит или панкреатит крупных протоков развивается, в основном, при ЖКБ. Частые рецидивы билиарного (билиарнозависимого) панкреатита связаны с миграцией мелких и очень мелких камней. Небольшие размеры камней, вызывающих обострения заболевания, существенно затрудняют их распознавание и тогда создается впечатление наличия хронического бескаменного холецистита или дискинезии желчных путей. Следует отметить, что у многих больных не каждое нарушение диеты вызывает развитие приступа панкреатита. Чаще всего они возникают у гурманов, которые «вкусными» кушаниями провоцируют обильное желчеотделение, движение камней, спазм желчного пузыря, сфинктера Одди и отек поджелудочной железы. В качестве таких провокаторов чаще выступают пироги с мясом, рыбой и грибами, свежие булочки, торты, шоколад, окрошка, солянка, шампанское, холодные шипучие напитки. Возникает внутрипанкреатическая активация ферментов, в связи с попаданием в вирсунгов проток желчи и содержимого 12-п. кишки, что и наблюдается при ЖКБ, билиарной и дуоденальной гипертензии (в норме давление в главном протоке поджелудочной железы выше, чем в холедохе и 12-п. кишке). Этому у некоторых больных способствуют анатомические особенности взаимоотношений холедоха и главного панкреатического протока – общее устье (теория «общего канала»). Повышение внутрипротокового давления запускает каскад реакций, приводящих к активизации ферментов в поджелудочной железе. Дуоденальная гипертензия может развиваться при заболеваниях дуоденум, нарушениях моторной функции 12-перстной кишки (дуоденостаз), патологии большого дуоденального сосочка.

Кальцифицирующий панкреатит или панкреатит мелких протоков характерен прежде всего для алкогольных поражений поджелудочной железы, хотя подобный же механизм развития заболевания можно иметь в виду у больных с алиментарными нарушениями (переедание, голодание). Алкоголь вызывает отек сфинктера Одди, а главное стимулирует секрецию поджелудочной железы, это касается прежде всего стимуляции выделения ферментов (белков). Такой концентрированный секрет может вызывать образование белковых преципитатов, а затем и кальцинатов в мелких протоках железы, обтуририрующих их и повышающих внутрипротоковое давление. В состав пробок входят различные белки: пищеварительные ферменты, гликопротеины, кислые мукополисахариды, а также литостатин и белок GP- 2, роль которых в патогенезе кальцифицирующего панкреатита обсуждается. В частности, предполагается, что врожденный или приобретенный дефект синтеза литостатина может способствовать преципитации белка и кальция. Преципитация карбоната кальция в пробках приводит в образованию внутрипротоковых кальцинатов. Внутрипротоковые белковые пробки встречаются при различных вариантах ХП, однако кальцинаты выявляются преимущественно при алкогольном и тропическом (разновидность алиментарного) его варианте. В развитии последнего придается значение белковой недостаточности и употреблению потенциально токсических веществ, содержащихся в некоторых пищевых продуктах растительного происхождения. Кроме того, алкоголь и его метаболиты снижают активность фермента оксидазы, в результате чего образуются свободные радикалы, ответственные за развитие некрозов и воспаление с последующим развитием фиброза и жирового перерождения ткани ПЖ.

Повышение внутрипротокового давления как при обструктивном, так и при кальцифицирующем ХП и вследствие этого повреждение клеток эпителия протоков ведет к выделению цитокинов, вызывающих внутриорганную активацию ферментов поджелудочной железы. Как известно, в норме ферменты поджелудочной железы находятся в протоках в неактивном состоянии. Они активируются при переходе в 12-п. кишку. В их активации принимают участие желчь, изменение рН в протоках с 9,0 до 6,0 в просвете кишки. Основными стимуляторами секреции являются секретин, который вырабатывается в 12-п кишке в ответ на попадание соляной кислоты, и панкреозимин (холецистокинин), образующийся в ответ на попадание пищевых масс. Секретин стимулирует выработку жидкой части секрета и бикарбонатов, а панкреозимин – ферментов.

Таким образом, на конечных этапах патогенеза ХП процесс развивается однотипно: повышение внутрипротокового давления и развитие « окислительного стресса» - накопление в ацинарных клетках продуктов ПОЛ, свободных радикалов вызывает повреждение клеток, воспаление, синтез цитокинов, белков острой фазы. Это приводит к активации собственных протеолитических ферментов (трипсиногена, химотрипсиногена, проэластазы и фосфолипазы А), что обусловливает развитие отека, коагуляционного некроза и фиброза ткани поджелудочной железы. Выход панкреатических ферментов в кровь («уклонение ферментов») приводит к деструктивным изменениям в органах и тканях (почках, легких, ЦНС) и к жировым некрозам.

Обсуждается значение генетических факторов в развитии панкреатита. Было показано, что заболевание ассоциируется с определенными антигенами НLА системы.

В связи с повышением заболеваемости вирусными гепатитами, особое внимание в последнее время уделяется вирусным формам поражения, при которых аутопереваривание не является основным механизмом, а персистирование вируса приводит к дистрофии панкреоцитов, апоптозу и фиброзу при отсутствии каких-либо клинических проявлений до развития внешне- и внутрисекреторной недостаточности.

Клиническая картинаХП зависит от его клинического варианта. Выделяют хронический рецидивирующий панкреатит (как бы повторяющиеся эпизоды ОП), хронический болевой, псевдотуморозный, фиброзно-склеротический (индуративный), латентный.

В типичных случаях наблюдается болевой синдром. Это ведущий признак в клинике панкреатита. Причины и механизмы развития болей разнообразны, что определяет дифференцированный подход к их лечению. Воспалительный процесс в железе с отеком, инфильтрацией паренхимы, сдавлением нервных окончаний вызывает обычно постоянные боли, которые локализуются в центре эпигастрия, иррадиируют в спину, не зависят от приема пищи. Они затихают или уменьшаются через 5-7дней после начала лечения, лучше купируются анальгетиками, чем спазмолитиками. Боли при наличии обструкции панкреатических протоков (камни, рубцы, преципитаты), а также при развитии кист и псевдокист связаны с повышением давления в протоках. Эти боли, как правило, приступообразны, возникают во время или сразу после приема пищи, нередко сопровождаются тошнотой и рвотой, не приносящей облегчения. Эти боли уменьшаются после применения спазмолитиков и препаратов, снижающих секрецию. Боли, возникающие в результате развития панкреатического неврита, при котором в процесс вовлекаются нервные окончания, носят интенсивный постоянный характер с иррадиацией в спину, заставляют больного принимать вынужденное положение сидя, обхватив руками колени с наклоном вперед, чтобы снизить давление на нервные окончания. Они не купируются спазмолитиками и требуют мощной аналгезирующей терапии. При сдавлении общего желчного протока или стенозе большого дуоденального сосочка повышение давления в билиарной системе обусловливает боли в правом подреберье с иррадиацией в правую лопатку, усиливаются после еды. Иногда они сочетаются с симптомами рецидивирующего холангита (лихорадка, озноб, желтуха, лейкоцитоз, ускорение СОЭ). В ряде случаев боль в верхних отделах живота бывает единственным симптомом. Интенсивные боли в верхних отделах живота всегда должны предусматривать в дифференциально-диагностическом алгоритме возможность ХП. У 15% больных боли отсутствуют.

Патогенез диспептического синдрома (тошнота, рвота, не облегчающая состояние больного, вздутие живота, поносы и запоры) обусловлен как рефлекторными влияниями, так и нарушением функции поджелудочной железы. Последнее вызывает также метаболические нарушения (похудание, витаминная недостаточность). Наряду с мальдигестией вследствие дефицита панкреатических ферментов возникает вторичный синдром нарушенного всасывания (мальабсорбция). У части больных он протекает с оформленным стулом, что объясняется хорошим всасыванием воды малоизмененной слизистой оболочкой тонкого кишечника. Ранним признаком экзокринной недостаточности поджелудочной железы является стеаторея. Она возникает при снижении панкреатической секреции на 10% по сравнению с нормой. Легкая стеаторея, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями. При выраженной стеаторее появляются поносы от 3 до 6 раз в сутки, кал кашицеобразный, серого цвета, обильный, зловонный, с жирным блеском. Если больной уменьшает употребление жира, то стеаторея уменьшается и даже может исчезнуть. Значительно реже у больных наблюдаются водянистые поносы. Похудание отмечается у значительной части больных. Дефицит жирорастворимых витаминов наблюдается редко, в основном, при продолжительной и выраженной стеаторее. Признаки тяжелой панкреатической недостаточности развиваются при потере 80-90% функционирующей паренхимы. В ряде случаев прогрессирующее снижение экзокринной функции приводит к уменьшению и даже полному исчезновению болевого синдрома. Расстройства углеводного обмена (нарушение эндокринной функции железы) выявляются примерно у 1/3 больных и только у половины из них наблюдаются клинические признаки сахарного диабета.

В течении ХП можно выделить следующие этапы:

1. Начальный этап – в среднем 1-5 лет. Наиболее частое проявление болезни – боль.

2. Развернутая картина болезни – 5-10 лет. Основные проявления – боль, признаки внешнесекреторной и инкреторной недостаточности ПЖ (гипергликемия и опасная, особенно для людей некоторых профессий гипогликемия).

3. Стихание активного патологического процесса или развитие осложнений. У 2/3 – стихание на фоне алкогольной абстиненции, санации желчных путей, диеты ; у 1/3 – осложнения.

Осложнения – подпеченочная желтуха, эрозивные эзофагиты и гастродуоденальные язвы, хроническая дуоденальная непроходимость ( изменения связки Трейца и головки ПЖ), абдоминальный ишемический синдром (сдавление чревного ствола перипанкреатическим воспалительным инфильтратом), карцинома, хотя прямую связь проследить трудно.

Летальность при разных вариантах колеблется в значительных пределах (1% - при паренхиматозных, 29% - при псевдотуморозном). Причины смерти – инфекционные гнойно-септические осложнения, карцинома, кровотечения из язв пищевода, желудка и 12-п кишки, гипогликемия.

Диагностика.При осмотре больного наряду с похуданием, трофическими изменениями кожи и слизистых (сухость, шелушение, глоссит, стоматит) можно заметить яркокрасные пятна на коже груди, живота, спины, правильной округлой формы, не исчезающие при надавливании (симптом «красных капелек»). Иногда наблюдается желтушность, обусловленная сдавлением общего желчного протока увеличенной головкой поджелудочной железы, либо сопутствующей патологией печени. При пальпации живота выявляется вздутие и болезненность в эпигастральной области и левом подреберье. При поражении головки железы локальная пальпаторная болезненность определяется в так называемой панкреатической точке Дежардена, либо в более широкой холедохопанкреатической зоне Шоффара. Нередко выявляется симптом Мейо-Робсона (болезненность при пальпации в левом реберно-позвоночном углу). Иногда удается пальпировать увеличенную и уплотненную поджелудочную железу. Некоторое диагностическое значение может иметь систолический шум, выслушиваемый в эпигастральной области при полном вдохе, возникающий вследствие сдавления брюшной аорты или чревного ствола увеличенной и уплотненной железой.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Обзорный рентгеновский снимок – у 30% больных в поздней стадии болезни видны кальцификаты.

2. УЗИ – оценка размеров железы, имеет значение неровность контуров, увеличение плотности, позволяет выявить псевдокисты, кальцинаты, опухоли, определить диаметр вирсунгова протока. Важна динамика УЗИ-картины ПЖ для оценки эффективности лечения и осложнений. Под контролем УЗИ можно выполнить пункцию поджелудочной железы.

Эндоскопическая УЗИ – более информативный метод диагностики, выявляет изменения железы у 80-85 % больных.

3. Эндоскопическая ретроградная холедохопанкреатография (ЭРХПГ) – «золотой стандарт» диагностики, выявляет деформацию вирсунгова протока, его стриктуры, одновременно оценивается состояние билиарной системы. Во время этой процедуры можно провести эндоскопическую баллонную дилатацию вирсунгова протока, установить стент. Для профилактики возможных осложнений перед проведением ЭРХПГ (острый панкреатит, инфекция) назначают антибиотики, антипротеазы (контрикал).

4. КТ позволяет выявить очаги обызвествления, некроза, кисты, оценить состояние протоков. Это дорогостоящее исследование, в неосложненных случаях достаточно УЗИ, но в 5-15 % проведение КТ необходимо, так как существенно превосходит УЗИ по информативности.

5. МРТ – в выявлении кальцификатов уступает УЗИ, но лучше выявляет фиброз.

6. ЭГДС позволяет получить лишь косвенные признаки ХП – выбухание задней стенки тела желудка (увеличение головки), дуоденит, папиллит, дуодено-гастральный рефлюкс, симптом «манной крупы» - лимфэктазия мелких сосудов на слизистой оболочке 12-перстной кишки).

7. Ангиография применяется для дифференциальной диагностики с опухолью поджелудочной железы.

8. Пункция железы – также необходима для диагностики опухоли.

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Показатели воспаления в клиническом и биохимическом анализах крови. Лейкоцитоз и ускорение СОЭ находят примерно у 1/4 больных. Лейкоцитоз более 11 тыс. и СОЭ более 30 мм/час – признак тяжелого течения. Возможно умеренное повышение активности трансаминаз, увеличение общей активности ЛДГ и ее третьей фракции.

2. Сывороточная амилаза и диастаза мочи – рекомендуется параллельное трехкратное определение, забор материала целесообразно проводить при усилении болей, после обеда, после микротравматизации (ЭГДС, рентгеноскопия желудка или кишечника). Повышение активности амилазы наступает через 2 часа от начала обострения и удерживается на повышенном уровне 2-3 дня. Гиперамилаземия и гиперамилазурия достоверны, когда цифры по меньшей мере превышают норму в 2-3 раза. Альфа-амилаза – это сумма слюнной и панкреатической амилаз, поэтому тест неспецифичен, повышение показателя может быть при заболевании слюнных и слезных желез, легких, маточных труб и др. Поэтому лучше определять липазу, фосфолипазу, трипсин, эластазу 1, ингибитор трипсина. Липаза и эластаза имеют чувствительность выше 80%. Амилаза, липаза, эластаза и трипсин попадают в кровь одновременно, но клиренс их варьирует и результат зависит от времени начала заболевания. Активность амилазы падает между вторым и четвертым днем, в то время как активность липазы сохраняется до 9-10 суток, что делает этот фермент важным диагностическим тестом. Сывороточная эластаза также имеет длительный период полураспада, поэтому исследование активности фермента подтверждает диагноз даже через несколько дней после приступа.

3. Гипергликемия и нарушение толерантности к углеводам встречаются у 30% больных. В последние годы все шире используется в клинике определение уровня иммунореактивного инсулина и С-пептида (инсулинсвязывающий пептид).

4. Прямое исследование панкреатической секреции – секретин-панкреозиминовый тест - сложный инвазивный тест, используется, в основном, для научных целей.

5. Копрограмма – легко проводимый и практически важный метод выявления недостаточности функции железы. Одним из ранних признаков является стеаторея (капли нейтрального жира в кале), а повышенное количество мышечных волокон (креаторея) появляется позже. Гидролиз крахмала практически не нарушается в связи с высокой активностью кишечной амилазы. Наличие жирных кислот и мыл свойственно расстройствам всасывания в кишечнике.

6. Исследование активности эластазы 1 в кале. Фермент сохраняет свои свойства, проходя по кишечнику, причем на ее активность не влияет прием ферментов. Снижение менее 100 ед/г наблюдается у 75 % больных, а при тяжелых формах у 100%. Это высокочувствительный (96%) и специфичный (96%) индикатор внешнесекреторной недостаточности, коррелирующий с секретин-панкреозиминовым тестом. Для исследования не нужен суточный кал, кал хранится в обычных условиях (высокая стабильность фермента).

8. ПАБА-тест – косвенный метод определения панкреатической секреции по продуктам метаболизма пептида парааминобензойной кислоты.

ЛечениеХП предусматривает проведение следующих терапевтических мероприятий:

1. Диета – не усиливающая функцию железы ( вариант стола № 5 – 5п).

2. Купирование болевого синдрома, воспалительного процесса и интоксикации, предупреждение осложнений.

3. Коррекция экзо- и эндокринной недостаточности.

Приемы пищи частые и небольшие по объему. Ограничение жира до 30-40 г при экзокринной недостаточности. Больные лучше переносят растительные жиры. Белок 80-120 г, углеводы 300-400 г, в основном, за счет высокомолекулярных полисахаридов.

При тяжелом обострении заболевания лечение проводят как при ОП – голод (при необходимости парентеральное питание), дегазированная щелочная минеральная вода каждые 2 часа, удаление желудочного содержимого через зонд, Н₂ – блокаторы или ингибиторы протоновой помпы (ИПП) парентерально. Для дезинтоксикации используют инфузии гемодеза, реополиглюкина, альбумина, глюкозы, физ.раствора. Назначаются анальгетики, вплоть до наркотических, исключая морфий, вызывающий спазм сфинктера Одди. Для подавления панкреатической и желудочной секреции назначают сандостатин (октреотид) - аналог соматостатина. При подозрении на развитие бактериального воспаления используют антибиотики. Для уменьшения отека железы применяют фуросемид, маннитол. Продолжается назначение антипротеаз (контрикал, гордокс, трасилол), хотя предпочтение отдается сандостатину. Проводится коррекция водно-солевого баланса.

При менее тяжелом течении заболевания в первые 3-4 дня также назначается голод, затем описанная выше диета. Терапия включает холино- и спазмолитики, антисекреторные препараты (прежде всего ИПП), антациды, при необходимости анальгетики. Назначаются большие дозы ферментных препаратов, вызывающие торможение секреции поджелудочной железы по механизму обратной связи. Иногда применяют антипротеазы. Ферментные препараты не должны содержать желчных кислот - это таблетированые формы (мезим-форте, панкреатин), предпочтительнее применение микокапсулированны форм (креон). Иногда нужны антибиотики – полусинтетические пенициллины, ципрофлоксацин, цефалоспорины.

В дальнейшем после стихания острых явлений продолжается лечение диетой, состав которой (прежде всего содержание жира) корригируется в зависимости от степени панкреатической недостаточности. Больной принимает ферментные препараты (доза зависит от выраженности экзокринной недостаточности), применяют антисекреторные средства, витамины. Проводится коррекция моторных нарушений кишечника и в билиарной сфере – прокинетики, дюспаталин и др., лечение микробной контаминации кишечника.

В некоторых случаях может возникнуть необходимость в хирургичском лечении. Показания к нему – неустранимая боль, требующая применения наркотиков, развитие абсцесса, псевдокисты, обструкция желчных ходов, 12-п.кишки, толстой кишки, окклюзия селезеночной вены и кровотечение из варикозных вен, подозрение на рак. Виды операций – эндоскопическая папиллосфинктеротомия, баллонная дилатация и установка стентов, продольная панкреатоеюностомия, резекция хвостовой части или головки ПЖ и др.

Перспективными направлениями в лечении ХП представляются:

- подавление активности макрофагов, имеющих отношение к интенсивности фиброгенеза железы;

- блокада цитокиновых рецепторов;

- использование антител к цитокиновым рецепторам;

- использование противовоспалительных цитокинов.