СИНДРОМ ЖЕЛТУХИ.

80% неконъюгированного(непрямого) билирубина образуется из разрушенных эритроцитов, остальные 20% из гема другого происхождения (эритробласты, миоглобин, цитохромы и др). В норме в крови содержится в основном непрямой билирубин, составляющий ¾ общего билирубина. Синонимом названия неконъюгированный (непрямой) билирубин является «билирубин-глобин», поскольку он не растворим в воде и в крови транспортируется с помощью альбумина. Гепатоцит выполняет 3 функции по отношению к этому билирубину. При входе в клетку непрямой билирубин освобождается от белка и переносится через мембрану гепатоцита в клетку. Затем он подвергается глюкоронидизации с образованием моно- и диглюкоронидов. Конечный этап- выход билирубина из клетки в желчный капилляр в виде прямого билирубина, конъюгированного или билирубина-глюкоронида. В желчи в основном содержится билирубин диглюкоронид. Все эти 3 процесса являются ферментативно активными и сопровождаются энергетическими затратами гепатоцита. Прямой билирубин в составе желчи поступает в кишечник. Под действием микрофлоры кишечника он превращается в уробилиноген, который абсорбируется в тонкой кишке и через портальный кровоток вновь попадает в печень (энтерогепатическая циркуляция), где полностью метаболизируется. Незначительное количество уробилиногена (1/5 общего количества) всасывается в кровь в прямой кишке и затем выделяется с мочой в виде уробилина. Его количество настолько не велико, что в норме качественная реакция на уробилин в моче отрицательна, но за сутки выделяется около 30 мг. В норме в моче нет билирубина, поскольку билирубин-глобин не может пройти через почечный фильтр. Некоторое количество уробилиногена (стеркобилиногена ) выделяется через кишечник с калом, давая его окраску. На воздухе стеркобилиноген првращается в стеркобилин, за сутки с калом выделяется около 300 мг стеркобилина

При гемолитической (надпеченочной) желтухе (схема) в крови повышается содержание неконъюгированного билирубииа, в кале увеличивается количество стеркобилина, а в моче уробилина (качественная реакция на уробилин становится положительной). При механической (подпеченочной) желтухе (схема) в крови повышается фракция конъюгированного билирубина, в кале уменьшается, вплоть до полного отсутствия (ахоличный кал), содержание стеркобилина, а в моче появляется билирубин, качественная реакция на уробилин остается отрицательной.

Патогенез паренхиматозной (печеночной) желтухи (схема) объясняется некрозом гепатоцитов, что приводит к появлению «дыр» в печеночных балках и сообщению между желчными капиллярами и синусоидами. Нарушение функции глюкоронидизации в гепатоците при его дистрофии приводит к повышению в крови фракции неконъюгированного билирубина. Но в большей степени при паренхиматозой желтухе в крови увеличивается фракция конъюгированного билирубина, поскольку в большинстве случаев ведущим патоморфологичским процессом при паренхиматозной желтухе является гепатолиз. Паренхиматозная желтуха становится особенно выраженной при наличии внутрипеченочного холестаза (отличать от внепеченочного холестаза, когда нарушение выделения желчи в кишечник зависит от внепеченочных факторов – камень в общем желчном протоке, опухоль головки поджелудочной железы и др.). Внутрипеченочный холестаз может вызываться нарушениями состава желчи, более густая желчь приводит к образованию желчных тромбов и развитию канальцевого (интраканаликулярного) холестаза. Подобный же вид внутрипеченочного холестаза имеет место при патологии внутрипеченочных желчных путей. При нарушении секреции желчи гепатоцитом развивается гепатоцеллюлярный холестаз (внутриклеточный). Понятно, что присоединение внутрипеченочного холестаза еще в большей степени повышает фракцию конъюгированного билирубина в крови и уменьшает выделение стеркобилина с калом.

Критерии тяжести желтухи: легкая – содержание билирубина крови до 85 мкмоль/л, средняя – 87-169 мкмоль/л, тяжелая – более 170 мкмоль/л.

При лабораторной диагностике заболеваний печени широко применяется определение ферментов. Выделяют следующие группы ферментов (схема):

1) секреторные, секретируются органеллами гепатоцитов в кровь (псевдохолинэстераза, большая часть прокоагулянтов, церуллоплазмин).

2) индикаторные (клеточные) ферменты (трансаминазы – АЛТ, АСТ, лактатдегидрогеназа - ЛДГ, малатдегидрогеназа - МДГ, орнитинкарбамоилтранпептидиза - ОКТ и др)

3) экскреторные ферменты, образуются в печени или в другом месте и выделяются в желчь (щелочная фосфатаза – ЩФ, гамма-глутамилтранспептидаза – ГГТП, лейцинаминопептидаза - ЛАП, 5’- нуклеотидаза ).

Можно выделить универсально распространенные (трансаминазы – АЛТ и АСТ, ЛДГ) и органоспецифичные, печеночноспецифичные ферменты (глутаматдегидрогеназа –ГлДГ, сорбитдегидрогеназа – СДГ, МДГ, ОКТ, изофермент ЛДГ 5 фракция). Дальнейшая классификация ферментов основана на преимущественной локализации в структурах печени – цитоплазматические (АЛТ, АСТ, ЛДГ, гамма-глутамилтранспептидаза) и митохондриальные (АСТ, СДГ, ГлДГ, ОКТ), лизосомальные, рибосомальные.

Повышение в крови активности индикаторных ферментов является следствием СИНДРОМА ЦИТОЛИЗА, это один из основных показателей активности процесса в печени, прямое доказательства некроза гепатоцитов. Раньше всего повышается активность цитоплазматических ферментов, например, АЛТ, затем АСТ и МДГ (цитоплазма и митохондрии). К чисто митохондриальным ферментам относится ГлДГ, но его активность в крови повышается редко. В практической медицине чаще всего исследуют активность трансаминаз и изоферменты ЛДГ. Коэффициент Де Ритиса (отношение АСТ/АЛТ) в норме равен 1,33, уменьшается при патологии печени. Активность трансаминаз – один из наиболее надежных рутинных показателей. Гиперферментемия появляется уже при минимальном поражении печени, исследование индикаторных ферментов удобно для оценки динамики процесса. При острой печеночно-клеточной недостаточности (ПКН) активность трансаминаз после первоначального повышения падает до нормального уровня, одновременно ухудшаются функции печени, в частности, резко повышается билирубин (билирубин/ферментная диссоциация). Повышение АСТ и АЛТ наиболее характерно для заболеваний печени, но активность АСТ повышается также при инфаркте миокарда, панкреатите, болезнях скелетных мышц, а АЛТ – при некоторых нервно-мышечных расстройствах. Активность этих ферментов может быть умеренно повышена при инфарктах почек, легких, мозга, слабо – при гемолитических анемиях, в послеоперационном периоде, при мышечных травмах. Косвенными показателями цитолиза являются лабораторные признаки ПКН, однако корреляция между этими синдромами наблюдается не всегда.

ИММУННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ (мезенхимально-воспалительный синдром)- это проявление активации РЭС и иммунокомпетентных клеток в ответ на антигенную стимуляцию. Она направлена на устранение патологического агента. В крови повышается содержание воспалительных белков (глобулины, фибриноген, С-реактивный протеин (белок) – СРБ). Это можно определить при исследовании белковых фракций, ориентировочное значение имеют осадочные пробы – тимоловая, сулемовая, Вельтмана, из последних сохранила некоторую значимость лишь тимоловая. Клинический анализ крови имеет ограниченное значение, поскольку при вирусных заболеваниях печени лейкоцитоз и сдвиг влево не характерны, а СОЭ при желтухе может быть сниженным, так как желчные кислоты меняют поверхностные свойства мембраны эритроцитов. Высокий лейкоцитоз с выраженным сдвигом влево по типу лейкемоидной реакции и ускорение СОЭ наблюдается при острых алкогольных гепатитах. Вирусные заболевания печени приводят к повышению уровня иммуноглобулинов, в остром периоде IgМ, при хронизации процесса IgG. Для алкогольных поражений печени характерно повышение иммуноглобулинов класса А, для первичного билиарного цирроза печени IgМ. При аутоиммунных патологических процессах в печени определяют антитела к тканевым и клеточным антигенам – антинуклеарные, антимитохондриальные, к гладкой мускулатуре кишечника, к печеночно- почечному липопротеиду и др.

Лабораторный СИНДРОМ ПЕЧЕНОЧНО-КЛЕТОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ПКН) - соответствует клиническому синдрому ПЭ, подтверждается снижением всех биохимических компонентов, синтезируемых гепатоцитом. Это фибриноген, протромбин (снижение протромбинового индекса или увеличение МНО), V, VII факторов свертываемости, альбуминов, церуллоплазмина, холестерина. При выраженной ПКН уменьшается и содержание общего белка, несмотря на увеличение продукции глобулинов, значительно повышается билирубин. При декомпенсированной ПКН наблюдается гипераммониемия, повышение содержания аминокислот (фенилаланин, тирозин, метионин), увеличивается уровень пировиноградной кислоты, фенолов. Повышается остаточный азот, но фракция мочевины в нем снижается. Наблюдается метаболический ацидоз, при острых состояниях - билирубин/ферментная диссоциация. Активность секреторного фермента псевдохолинэстеразы (ПХЭ) снижается в большей степени при острых гепатитах, кроме того, она может быть пониженной при приеме цитостатиков, различных инфекционных заболеваниях, голодании, повышается при значительном ожирении, тиреотоксикозе, нефрозе.

СИНДРОМ ХОЛЕСТАЗА характеризуется значительным повышением в крови фракции конъюгированного билирубина, холестерина и общих липидов, а также активности экскреторных ферментов. В кале может быть отрицательная реакция на стеркобилин (механическая желтуха и первичный билиарный цирроз (ПБЦ)). Степень повышения ЩФ зависит от выраженности и длительности холестаза. Она особенно высока при подпеченочной желтухе опухолевого генеза и ПБЦ, слабо или умеренно повышена при других формах внутрипеченочного холестаза. Важно подчеркнуть, что активность ЩФ нередко повышается еще до желтухи (при опухолях, особенно исходящих из эпителия желчных ходов). Иногда в этих случаях повышение ЩФ – единственный признак. ЩФ содержится не только в клетках печени, поэтому возможно ее повышение при остеомаляции, переломах костей, в период роста, метастазах в кости и др. Плацентарная ЩФ обусловливает ее повышение у беременных. Еще более чувствительным ферментом холестаза является ГГТП. Однако иногда и без холестаза она повышается при алкогольных, лекарственных (барбитураты, НПВП, глюкокортикостериоды и др.) поражениях печени. При холестазе в моче исчезает уробилин.

Иммунологическая диагностика при вирусных заболеваниях печени будет рассмотрена в соответствующих разделах.

В ряде случаев при заболеваниях печени необходимо определение содержания железа. Уровень его повышается при цитолизе, больше при остром, часто сопровождает холестаз. Сывороточное железо значительно повышено при гемохроматозе наряду с повышением уровня ферритина, снижением общей железосвязывающей способности сыворотки крови и высоким насыщением сывороточного транферрина. Содержание меди увеличивается при болезни Вильсона–Коновалова наряду с дефицитом церуллоплазмина.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ исследования печени.

УЗИ позволяет увидеть расширение желчных протоков при внепеченочной обструкции, подтвердить наличие асцита, определить диаметр вен портальной системы, выявить в печени очаговые дефекты, кисты, измерить ее величину, оценить структуру печеночной паренхимы, диагностировать желчно-каменную болезнь и билиарный сладж. При необходимости может быть использована компьютерная томографии (КТ) и магниторезонансная томография (МРТ). В ряде случаев прибегают к радионуклидной диагностике (сканирование печени с бенгальской розовой, меченной йодом 131, или коллоидальным технецием). Важным, а иногда единственным методом диагностики является пункционная биопсия печени, проведенная чрезкожно или при лапароскопии. Для диагностики заболеваний билиарной системы в ряде случаев используются различные методики холангиографии, в том числе чреспеченочную и ретроградную холедохопанкреатографию (РХПГ), а также радионуклидные методы.