ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ И ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ

Определение. Хронический гепатит (ХГ) – хроническое воспаление в печени, продолжающееся без тенденции к улучшению не менее 6 мес.

КлассификацияХГ(Лос-Анжелес, 1994) основана на следующих признаках: этиология, клиническая стадия, активность (тяжесть гистологических изменений), гистологическая стадия (степень фиброза).

Этиология. Вирусы гепатита В (вызывает хронизацию заболевания в 10-15%), В+Д (в 55%), С (в 80%), G; аутоиммунные гепатиты, болезнь Вильсона, лекарственные поражения, иногда недостаточность альфа-1-антитрипсина, алкоголь. Как указано выше, примерно в 70% случаев ХГ обусловлены вирусной инфекцией.

По клинической стадии выделяют обострения и ремиссии. Активность заболевания определяется прежде всего по морфологической картине, которая выявляется при пункционной биопсии печени. Предложен индекс гистологической активности (шкала Кноделла): 1-3 балла – минимальная, 4-8 – легкая, 9-12 – средняя, 13-18 – тяжелая. Если не проводится пункционная биопсия, то условно можно судить о степени активности по уровню трансаминаз. Повышение активности трансаминаз до 3 норм – минимальная, 3-10 - умеренная, выше 10 - высокая активность. Гистологическая стадия может быть выявлена только при морфологическом исследовании, выделяют отсутствие фиброза, слабый, умеренный, тяжелый фиброз и, наконец, цирроз печени (ЦП).

ПатогенезХГ связан с персистенцией патологического агента. Как мы уже обсуждали, вирус гепатита В имеет прямое цитопатогенное действия и иммуноопосредованное. Персистенция вируса гепатита В связана с особенностями фазы его развития (репликация и интеграция), а также особенностями иммунного ответа хозяина. В фазу интеграции вируса продуцируется слабо иммунногенный поверхностный антиген (HBs Ag), который не вызывает должной активации иммунной системы хозяина, что приводит к персистенции. В фазу репликации продуцируются еще и мощные иммуногенные антигены Е и С. Это вызывает активацию иммунной системы, каскад иммунологических взаимодействий и реакций, приводящий к киллерному эффекту (Т-киллеры) – гибель вируса вместе с инфицированной клеткой. Могут также формироваться печеночные аутоантигены, на которые направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также антителозависимая клеточная цитотоксичность. При адекватном ответе иммунной системы наступает выздоровление. При недостаточности системы эндогенного интерферона, а также Т-лимфоцитов персистенция и репликация вируса продолжаются, формируется хронический процесс. Определенную роль играют также мутации генома вируса, меняющие его антигенный состав (часто без антигена Е), это поддерживает репликацию и тем самым персистенцию вируса. Как указано выше, репликация вируса возможна и вне печени – мононуклеарные клетки, половые железы, щитовидная железа, слюнные железы, Эти органы также становятся мишенями иммунологической агрессии (ХГ с системными проявлениями).

ХГС также формируется благодаря персистенции вируса. Вирус С обладает незначительным прямым цитопатогенным действием, а также иммуно-опосредованным. Персистенция вируса и высокая частота хронизации связана с тем, вирус изначально имеет несколько разновидностей и, кроме того, модифицируется (мутирует) в процессе жизнедеятельности, уходя от воздействия иммунной системы. Вирус Д присоединяется в вирусной инфекции В в виде ко- или суперинфекции, оказывает прямое цитопатогенное действие, Он подавляет репликацию вируса В, а сам непрерывно реплицируется, поддерживая высокую активность процесса и приводя к хронизации.

Клиническая картина. Хронические вирусные гепатиты протекают в виде смены обострений и ремиссий. В период обострения клиническая картина напоминает острый гепатит. Характерен астеновегетативный синдром, похудание, транзиторная желтуха, боли в правом подреберье, диспепсические расстройства. Выраженность симптомов зависит от степени активности процесса. При объективном исследовании обращает внимание гепатомегалия, консистенция печени, мягкая при остром гепатите, постепенно уплотняется. В период обострения печень может быть болезненной. Иногда определяются единичные сосудистые «звездочки». Однако появление «сосудистых звездочек», «печеночных ладоней», кожного зуда, и особенно спленомегалии и транзиторного асцита свидетельствует, как правило, о переходе в ЦП. У части больных с ХГВ и С обнаруживают системные проявления (артрит, васкулит, нефрит, «сухой синдром» и др.). В ряде случаев ХГ длительное время не манифестируют и заболевание печени диагностируется уже на стадии цирроза печени, особенно это относится к ХГС («ласковый убийца»).

При морфологическом исследовании выявляются «ступенчатые» и реже «мостовидные» некрозы паренхимы, лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация долек и портальных трактов.

При лабораторном исследовании – у части больных находят ускорение СОЭ и лимфопению. При биохимическом исследовании в период обострения выявляют синдром цитолиза, иммунно-воспалительный (мезенхимально-воспалительный), иногда признаки внутрипеченочного холестаза, при тяжелом течении – синдром печеночно-клеточной недостаточности, тогда в клинической картине заболевания появляется геморрагический синдром и печеночная энцефалопатия. Этиология ХГ уточняется при серологическом исследовании вирусных маркеров. При отсутствии маркеров анализируется анамнез (лекарства, алкоголь), исследуют обмен меди, уровень церуллоплазмина (снижен при болезни Вильсона), альфа-1 антитрипсина и фенотип больного, обмен железа (гемохроматоз), для диагностики аутоиммунного гепатита (АИГ) исследуют аутоантитела.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) в самого начала протекает как хроническое заболевание. Поражение печени связано с появлением аутоантител. Это антитела к ядрам клеток (антинуклеарные), антиактиновые, антитела к гладкой мускулатуре (1 тип), печеночно-почечному липопротеиду (2 тип) и др. Некоторые авторы выделяет еще 3 тип, однако он не четко очерчен. АИГ – типичное имуннодефицитное заболевание, при нем обнаружен дефицит Т-лимфоцитов, тормозящих образование антител (Т-супрессоров). Этиология не ясна. Имеется четкая связь с определенными антигенами главного комплекса гистосовестимости. Болеют чаще девочки и женщины до 20 лет и в менопаузе. Заболевание протекает как гепатит с высокой активностью и характеризуется наличием разнообразных внепеченочных поражений. Поэтому прежде этот гепатит называли «люпоидный» по сходству с системной красной волчанкой. Наблюдается полиартрит, кожные высыпания, генерализованная лимфоаденопатия, плеврит, гломерулонефрит, эндокринные изменения и др.

Лечение хронических гепатитов проводится на фоне диеты № 5. Режим больного в период обострения должен быть постельным, но и в период ремиссии должен оставаться щадящим. Категорически исключается прием алкоголя, гепатотоксичных лекарств, инсоляция, вакцинация, сауна, профессиональные и бытовые вредности. Необходимо лечение сопутствующих заболеваний органов пищеварения, чтобы нормализовать процессы переваривания и всасывания пищи.

При гепатитах вирусной этиологии в фазе репликации вируса применяют антивирусные препараты. Это прежде всего препараты альфа-интерферона (реаферон, интрон, веллферон и др.), которые назначают в виде внутримышечных инъекций по определенным схемам длительное время - 6-12-18 месяцев. К сожалению, терапия интерфероном не решила проблему лечения хронических вирусных гепатитов, так как далеко не все больные отвечают на лечение, нередко возникают серьезные побочные явления, требующие прекращения интерферонотерапии (лейко- и тромбоцитопения, развитие патологии щитовидной железы, депрессия и др.). В процессе лечения может вырабатываться толерантность к альфа-интерферону, появляются нейтрализующие антитела, особенно к рекомбинантному интерферону, содержащему 1 белок и, наконец, в связи с высокой стоимостью препарат доступен не всем больным. В последнее годы при хронических вирусных гепатитах начали применять аналоги нуклеозидов (ламивудин при ХГВ, рибавирин при ХГС и др.), блокирующих образование нуклеиновой кислоты вируса. Применение ламивудина дает меньшее количество побочных явлений чем интерферон, это таблетированный препарат, эффективность его большая, чем интерферона, однако, стоимость ламивудина также очень высока. Сейчас принят ряд схем лечения хронических вирусных гепатитов интерфероном в сочетании с аналогами нуклеозидов.

Изыскиваются новые методы лечения вирусных гепатитов и прежде всего С. К новым лекарственным препаратам, еще не прошедшим клинических испытаний, принадлежат блокаторы ферментов, подавляющие активность ферментов, кодированных геномом ВГС. Эти противовирусные агенты уже применяются при ВИЧ инфекции. Есть обнадеживающие пилотные исследования тимозина – альфа, исследуются возможности применения некоторых видов цитокинов, интерлейкинов. Были получены положительные результаты от НПВП в группе больных, не ответивших на терапию интерфероном. Возможно также применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты, гепатопротекторов.

АИГ лечится, как и другие аутоиммунные заболевания, кортикостероидами и цитостатиками, оказывающими иммуносупрессивный эффект.

Конечной стадией любых хронических заболеваний печени является ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ.

Классификация. По морфологии выделяют микронодулярный, макронодулярный, смешанный ЦП. Этиологические факторы аналогичны таковым при ХГ, а также сюда включают ряд метаболических расстройств (гемохроматоз, гликогеноз 1У типа и др.), длительный холестаз, (внутри и внепеченочный – первичный и вторичный билиарный цирроз печени), обструкцию печеночный вен, сифилис, недостаточность кровообращения. При неустановленной этиологии говорят о криптогенном ЦП. Выделяют также активный и неактивный ЦП, компенсированный и декомпенсированный, по наличию портальной гипертензии. Степень тяжести ЦП принято определять по критериям Чайлд-Пью (наличие асцита, энцефалопатии, уровень билирубина, альбумина, протромбиновое время).

Клиническая картина. В этот период постепенно нарастает печеночная недостаточность, метаболические расстройства (похудание, гиповитаминоз), формируется СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ. Последний является следствием нарушения кровотока через печень из портальной системы в систему печеночных вен, а затем в полые вены. Печень при циррозе может быть увеличенной или уменьшаться, но характерным является ее плотность, иногда бугристость, что наблюдается обычно при крупноузловом ЦП и не характерно для мелкоузлового. Печень как правило безболезненна.

В этом периоде заболевания наиболее часто обнаруживаются такие признаки, как «звездочки» (своеобразные телеангиоэктазии на коже плечевого пояса), «печеночные ладони» (гиперемия возвышенных частей ладони), гинекомастия (появление железистой ткани в грудных железах у мужчин). У больных яркие губы и язык, иногда заметен румянец в области скул, у мужчин меняется тип оволосения на передней грудной и брюшной стенке на женский. Все это «малые» печеночные признаки обусловлены нарушением метаболизма в печени вазоактивных веществ и половых гормонов.

Наиболее ранним проявлением СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ является спленомегалия. Затем присоединяется нарастающий асцит, появляются обходные пути (анастомозы) между системой портальной вены и полыми венами (порто-кавальные анастомозы). Их можно видеть на слизистой оболочке пищевода и кардиального отдела желудка в виде варикозно расширенных вен, на передней брюшной стенке («голова медузы»), слизистой оболочке прямой кишки (геморрой). При выраженном синдроме портальной гипертензии в клиническом анализе крови обнаруживают тромбоцитопению, а затем лейкопению и анемию – синдром гиперспленизма. Тромбоцитопения, печеночная недостаточность (снижение продукции гепатоцитами факторов свертывания) и портальная гипертензия способствуют развитию грозного осложнения портальной гипертензии – кровотечению из варикозно расширенных вен пищевода. Его признаки – рвота неизмененной кровью.

Кровотечение из вен пищевода опасно не только само по себе, но и как фактор, провоцирующий резкое прогрессирование печеночной недостаточности вплоть до развития печеночной комы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ характеризуется прежде всего нервнопсихическими нарушениями, которые иногда могут быть обратимыми. Этот симптомокомплекс нарушений деятельности ЦНС обозначают термином ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ. Печеночная энцефалопатия (ПЭ) вызывается нейротоксическим действием продуктов белкового обмена и, прежде всего, аммиака, который в норме почти полностью обезвреживается в печени. Уменьшение при циррозе печени количества функционирующих печеночных клеток и шунтирование крови через портокавальные анастомозы в обход печени (портосистемная энцефалопатия) приводят к появлению в крови не только повышенных концентраций аммиака, но и других токсических продуктов белкового и жирового обмена. Дисбаланс аминокислот приводит к синтезу из ароматических аминокислот ложных нейротрасмедиаторов. Усиливается ГАМКергическая передача нервных импульсов в головном мозгу. В последнее время признается, что в основе ПЭ лежит первичное нарушение функции астроглии (астроцитов) со вторичным поражением нейронов.

Различают 5 степеней ПЭ, самая начальная (латентная, субклиническая, диагностируется при помощи психометрических тестов) обнаруживается уже у 70% больных ЦП. Конечная стадия – это печеночная кома. У больных развиваются расстройства сознания, сначала в виде нарушения ритма сна, меняется поведение больного (эйфория, ребячливость, агрессивность, раздражительность или безразличие к окружающим). Характерен своеобразный «хлопающий» тремор. Нарушения сознания нарастают и заканчиваются комой. Одновременно наблюдаются геморрагические явления в виде кровоточивости десен, носовых кровотечений, «синяков» в начале в местах инъекций, а затем и спонтанных. Характерен сладковатый «печеночный запах» изо рта.

Смерть больных циррозом печени может наступить не только в результате кровотечения или печеночной комы, но быть следствием присоединившегося заболевания (пневмония). У части больных на фоне ЦП развивается ПЕРВИЧНЫЙ РАК ПЕЧЕНИ. Особенно часто это случается при ЦП вирусной этиологии. Поэтому вирусы В и С считают онкогенными вирусами. В диагностике первичного рака печени помогает не только УЗИ, компьютерная и магниторезонансная томография, но и пункционная биопсия печени, а также определение особого белка, альфа-фетапротеина, который появляется в сыворотке крови больных первичным раком печени.

Среди ЦП особое место занимает ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ печени. Это заболевание, протекающее как асептический холангиолит, имеет аутоиммунную природу. Основным симптомом заболевания является выраженная желтуха, сопровождающаяся мучительным зудом и нарушением пищеварения, в связи с резким снижением выделения желчи. Лабораторные данные соответствуют синдрому холестаза (паренхиматозная желтуха с очень высоким уровнем прямого билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы, гиперхолестеринемия). Заболевание имеет длительное течение иногда до 10 лет, но в финале присоединяется синдром портальной гипертензии и печеночная энцефалопатия.

Диагностика хронических заболеваний печени включает помимо рассмотренных выше лабораторных исследований (клинических, биохимических, иммунологических – определение маркеров вирусной инфекции), морфологические методы (УЗИ, компьютерная и магниторезонансная томография, при необходимости пункционная биопсия печени). Методы исследования портальной венозной системы - см. выше.

Лечение циррозов печени проводится на фоне стола № 5, но по мере развития печеночной энцефалопатии уменьшается употребление белка, вплоть до безбелковой диеты. Режим больных аналогичен таковому при хронических гепатитах. При асците ограничивают содержание соли в диете до 2 г в сутки, а количество жидкости до 1 л. Показано применение антагонистов альдостерона (верошпирон) с периодическим назначением салуретиков (фуросемид, лазикс) под контролем веса больного, соотношения выпитой жидкости и диуреза, а также электролитного состава крови. Диурез не должен быть слишком выраженным (максимальная потеря веса в сутки не должна превышать 1 кг), так как возможно развитие существенных водно-электролитных нарушений, способных усугубить состояние больного и даже вызвать кому. При резистентном асците проводят парацентез (удаление асцитической жидкости путем абдоминальной пункции, лучше постепенное и с одновременным внутривенным введением коллоидальных растворов для поддержания объема циркулирующей крови). Для профилактики желудочно-пищеводных кровотечений возможно назначение нитратов или бета-блокаторов.

При появлении признаков ПЭ для уменьшения всасывания токсических продуктов белкового обмена из кишечника назначают невсасывающиеся антибиотики per os, а также эффективно применение лактулозы до легкого послабления. Лактулоза угнетает образование в кишечнике аммониогенных бактерий за счет подкисления среды, служит источником энергии для сахаролитических бактерий, сокращает время пассажа по толстой кишке (ускорение выведения и уменьшение всасывания аммиака). Показана инфузионная дезинтоксикационная терапия с использованием препаратов, усиливающих превращение аммония в нетоксичную мочевину (орницетил, гепа-мерц и др.). Возможно применение гемосорбции, гемодиализа через специальную крупнопористую мембрану, пересадка печени. Донором для пересадки печени может быть родственник (используется часть его печени, обычно этот метод применяется у детей) или берут трупную печень. К сожалению, пересадка печени при заболеваниях вирусной этиологии не освобождает организм от вируса, так как вирус живет не только в печени, но и в селезенке, костном мозге, клетках крови и др., тем не менее она может продлить жизнь больного, а при острой печеночной недостаточности спасти от неминуемой гибели. Кроме того, получены сведения, что несмотря не неизбежную реинфекцию у больных с вирусными ЦП, прежде всего С, суммарная выживаемость инфицированных больных после трансплантации достигает 10 лет и не отличается от таковой у не инфицированных больных.

Вирусные гепатиты – это серьезная проблема современной медицины. На основании научных исследований удалось проследить взаимодействие вируса с клеткой хозяина на молекулярном уровне. Сейчас уже известны те этапы в репликации вирусов, на которые можно воздействовать аналогами нуклеозидов, антиферментами или антибелками (антисмысловые олигонуклеотиды). Закончены эксперименты на животных, и уже идут апробации в клинике, хотя еще рано говорить о результатах. Очень интересны разработки вакцин на основе молекулярных концепций - использование плазмид, содержащих ключевые компоненты вируса. Получены белковые вакцины и ДНК вакцины, которые предполагается использовать как в терапевтических, так и в профилактических целях. ДНК вакцина представляет собой плазмиду, безоболочечную рекомбинантную ДНК, несущую на себе ген вируса. После ее введения (в том числе даже трансдермально – втирание в кожу) в организме начинается синтез этой ДНК и формирование иммунного ответа на нее и тем самым на вирус. Уже получен трансгенный картофель, содержащий в своем геноме ген вируса, но его надо есть сырым. Сейчас ведутся работы над получением трансгенных томатов.

Разработка вакцин позволит снизить заболеваемость острыми вирусными гепатитами и тем самым значительно уменьшить число больных хроническими болезнями печени.