Склерозирование

Склерозирование относится к патологической регенерации и включает следующие разновидности: склерозирование, фиброзирование, цирроз и рубцевание.

Склерозирование – это процесс патологической регенерации вследствие некроза клеток, диффузное или очаговое уплотнение органа из-за чрезмерного разрастания плотной соединительной ткани с преобладанием коллагеновых волокон над клеточными структурами. Процесс склерозирования состоит в замещении специализированных паренхиматозных структур или специализированной соединительной ткани неклеточными структурами.

Фиброзирование морфопатологически представляет собой умеренное склерозирование органа без уплотнений; следует отметить, что строгого разграничения этих двух феноменов - склерозирования и фиброзирования, не существует, и часто между ними ставят знак равенства.

Цирроз – это склероз, сопровождающийся деформацией органа.

Рубцевание – это локализованный склероз в очагах воспаления либо некроза.

Этиология склерозирования:

а) действие вредных факторов, которые вызывают прямые клеточные повреждения и дезорганизацию соединительной ткани (механические, физические, химические, биологические факторы);

б) местные и общие гемо- и лимфоциркуляторные расстройства, которые вызывают клеточные повреждения (венозная гиперемия, стаз крови и лимфы, ишемия, системная недостаточность кровообращения);

в) клеточные дистрофии;

г) все типы некроза;

д) продуктивное хроническое воспаление;

е) организация тромбов, отложений фибрина.

Патогенез склерозирования

В общих чертах склероз представляет собой чрезмерное разрастание элементов соединительной ткани. Склерозирование развивается в соответствии с несколькими общими патогенетическими вариантами:

а) неогенезом (образование de novo) соединительной ткани с пролиферацией фибробластов, синтезом коллагена фибробластами, внеклеточным образованием коллагена (фиброгенез;

б) без пролиферации фибробластов, но с созреванием и старением соединительной ткани и интенсивным образованием коллагена (циркуляторный цирроз печени, нефросклероз); этот процесс также называется фибросклеротическим;

в) уплотнение органа по причине коллапса (спадения) его стромы, но без собственно склерозирования.

С точки зрения обратимости, процессы склерозирования делятся на следующие виды:

а) лабильное склерозирование, полностью обратимое;

б) стабильное склерозирование, частично обратимое;

в) прогрессирующее склерозирование, необратимое.

Гистологическим субстратом процесса склерозирования являются структуры соединительной ткани. Рыхлая соединительная ткань состоит из клеток и неклеточных структур и выполняет формообразующую, трофическую и защитную функции. Фибробласты соединительной ткани делятся на слабо дифференцированные, зрелые, функционально-активные и малоактивные. Фибробласты вырабатывают компоненты межклеточного вещества – коллаген, эластин, протеогликаны, гликопротеины. Эти клетки участвуют в регуляции метаболизма, обеспечивают структурную и архитектоническую стабильность органа, осуществляют эпителио-мезенхимальные взаимоотношения.

Основная функция фибробластов – синтез коллагена. Он осуществляется в рибосомах гранулярной эндоплазматической сети путём синтеза молекул в форме альфа-спиралей. Ключевой момент этого процесса – синтез оксипролина и оксилизина. Из 3 молекул альфа-спиралей образуется тропоколлаген (проколлаген) - внутриклеточная форма транспорта коллагена. Головки молекул проколлагена блокируются неспирализированными пептидами, которые препятствуют внутриклеточной полимеризации коллагена. По выходе из клетки концевые пептиды проколлагена отщепляются специальными ферментами – коллагенопептидазами, а впоследствии они объединяются в фибриллы поперечными ковалентными связями с участием лизиноксидаз и ионов меди (Cu²⁺). Фибриллогегез коллагена начинается с объединения 5 молекул проколлагена в цилиндр диаметром 3-5 нм – протофибриллы, скрученные в спираль. Протофибриллы объединяются в субфибриллы (14-30 нм), которые, в свою очередь, образуют пучки коллагена, различимые в световом микроскопе.

Разрастание соединительной ткани при склерозе модулируется нервными и эндокринными влияниями, нарушением взаимоотношений между клетками соединительной ткани, эпителиоцитами, количеством коллагена и протеогликанов, изменением межклеточных контактов, действием растворимых клеточных медиаторов (лимфокины, монокины, фиброкины), «твёрдыми», нерастворимыми медиаторами (клеточный детрит, продукты разрушения клетки и неклеточных структур). Все эти механизмы действуют на различных уровнях посредсьтвом feed-back.

Процесс склерозирования включает несколько этапов:

а) повреждение – разрушение клеток и коллагена под действием патогенных факторов;

б) фагоцитирование продуктов разрушения клеток макрофагами;

в) выработка активированными в процессе фагоцитоза макрофагами фиброгенентических факторов, которые вызывают пролиферацию фибробластов и увеличиние синтеза коллагена.

Вследствие увеличения синтеза образуется избыток коллагена, который путём обратной связи (feed-back) превращает активные фибробласты в неактивные фиброциты и, таким образом, уменьшает синтез коллагена (коллагеногенез).

Другой процесс, вызванный избытком коллагена и направленный на уменьшение массы коллагена – это активация коллагенолизиса путём трансформации активных фибробластов в фиброкласты - клетки, которые фагоцитируют коллаген.

Одновременно с фагоцитрованием происходит и внеклеточный коллагенолизис, а конечным результатом этих двух процессов является ингибиция разрастания соединительной ткани, её ремоделирование и инволюция. Таким образом, процесс склерозирования состоит из цепи эффектов: повреждение – воспаление – репарация. Последовательность описанных процессов ведёт к стабилизации соединительной ткани путём уравновешивания процессов коллагеногеногенеза и коллагеногенолиза. Это первый вариант развития склеротического процесса.

Вторым варианом развития процесса склерозирования является инволюция соединительной ткани с уменьшением её массы вследствие преобладания коллагенолизиса над коллагеногенезом.

Третьим вариантом является прогрессирующее склерозирование, которое состоит в преобладании коллагеногенеза над коллагенолизисом с увеличением массы соединительной ткани. Прогрессирующее склерозирование является конечным результатом многих процессов: массивного повреждения паренхимы и коллапса стромы, длительного, персистирующего действия флогогенного патогенного фактора (например, при хроническом воспалении), избыточной пролиферации фибробластов, индукции коллагеногенеза общей гипоксией, местными гемо- и лимфоциркуляторными расстройствами (например, при ишемии, венозной гиперемии, стазе), действия токсинов, катаболитов, инфильтрации органа кровяными клетками и клетками другого происхождения, врождённых дефектов коллагеногенетически-коллагенолитической системы. Общий знаменатель этих процессов – это развитие склероза и цирроза органа.

Наряду с фиброгенетическими процессами, ведущими к прогрессивному склерозированию, существуют коллагенолитические механизмы, которые могут обеспечивать инволюцию склерозирующего процесса. К этим механизмам относится внутриклеточный коллагенолизис путём фагоцитирования волокон коллагена с последующим их перевариванием. Так происходит, например, в послеродовой матке функцию коллагенофагов осуществляют макрофаги, фибробласты. Внеклеточный ферментативный коллагенолизис осуществляется гепатоцитами и печёночными макрофагами. Катаболизм коллагена осуществляется как лизосомальными (катепсин В, Д), так и нелизосомальными коллагенолитическими ферментами (трипсин, внеклеточная коллагеназа). Источником энзимов являются эпителиоциты, нейтрофилы, макрофаги, фибробласты). Выработка коллагеназы регулируется эстрогенами, андрогенами, мастоцитами, эозинофилами, лимфоцитами. Последствия склерозирования органа (миокардиосклероза, пневмосклероза, нефросклероза, цирроза печени) – это уменьшение массы специализированных клеток, функциональная недостаточность органа с соответствующими последствиями (сердечная, дыхательная, почечная, печеночная недостаточность).

Биологическое значение склерозирования диалектически двойственно, включая как благоприятные, так и неблагоприятные последствия. С одной стороны, склерозирование завершает патологический процесс (например, воспаление), обеспечивает репарацию и регенерацию межклеточного матрикса, повреждённого патологическим процессом и, таким образом, имеет благоприятное значение. Вместе с этим склерозирование обусловливает, хотя и неполную, но все же регенерацию органа при воздействии любых патогенных агентов и при любых формах тканевого повреждения. Так, при одних болезнях кожи, например при трофических язвах, или при язве желудка или 12-перстной кишки, окончание процесса рубцеванием – благоприятный исход и один из вариантов восстановления барьерных функций этих органов. С другой стороны, соединительная ткань, которая замещает специфическую ткань, а также деформация структуры, делают склерозированный орган функционально неполноценным.

В завмсимости от патогенеза, приостановка или прекращение склерозирования органов возможна путем замедления фиброгенеза и стимуляции коллагенолизиса. Замедление фиброгенеза может быть осуществлено путём устранения хронических процессов (воспаления, циркуляторных расстройств, гипоксии), воздействием иммуномодуляторами, иммунодепрессантами, стероидными и нестероидными противовоспалительными средствами, цитостатиками, латирогенами (вещества, которые ингибируют межмолекулярное соединение коллагена), антиоксидантами, которые ингибируют образование боковых связей в молекуле коллагена.