Патогенез воспаления

Общие механизмы развертывания воспалительной реакции детерминированы генетически, что предполагает её стереотипизм. В развитии воспаления имеются некоторе особенности, обусловленные качеством этиологического фактора, биологическими и индивидуальными особенностями организма и органа. Воспаление представляет собой типический патологический процесс, проявляющийся реакциями, инициированными и поддерживаемыми БАВ, которые высвобождаются, активируются либо синтезируются в момент действия повреждающего патогенного фактора. Это так называемые флогистические системы – морфо-функциональные системы, ответственные за развитие воспалительных реакций как ответа на структурные повреждения, вызываемые патогенными (флогогенными) факторами. Таким образом, патогенный этиологический фактор лишь провоцирует повреждение на клеточном уровне и этим вызывает воспаление, которое, впоследствии, развивается как стереотипный процесс согласно присущим ему законам, генетически определенным макроорганизмом.

Главными патогенетическими процессами воспаления являются следующие:

а) альтерация – повреждение ткани;

б) высвобождение, активация или синтез БАВ - промоторов воспаления (медиаторы воспаления );

в) сосудистые реакции - ишемия, артериальная гиперемия, венозная гиперемия, стаз, повышение сосудистой проницаемости;

г) экссудация – экстравазация и накопление жидкости в ткани (воспалительный отек);

д) эмиграция клеток крови и инфильтрация очага воспаления нейтрофилами, эозинофилами, лимфоцитами, моноцитами;

е) пролиферация клеток мезенхимального происхождения;

ж) регенерация.

Стабильная последовательность этих процессов, а также преобладание одного из них в различные периоды воспаления, позволили разделить воспалительный процесс на несколько фаз (А.И.Струков):

1) альтеративная фаза - в этой фазе преобладает альтерация (клеточное повреждение, дистрофия, некроз);

2) фаза сосудистых реакций, с нарушениями реологических свойств крови, увеличением проницаемости сосудов, экссудацией, эмиграцией лейкоцитов;

3) пролиферативная и регенеративная фаза.

Другая периодизация воспалительного процесса, построенная согласно его патогенезу, предусматривает следующие фазы воспаления:

1. начальная фаза (инициации) – включает пусковые механизмы и соответствует фазе альтерации;
2. фаза химической медиации, которая соответствует микроциркуляторным реакциям;
3. терминальная фаза, реализуемая преимущественно простагландинами, соответствует фазе пролиферации и регенерации.

15.3.1. Альтерация при воспалении. Первичная альтерация. Вторичная альтерация.

Альтерация (повреждение, разрушение) – это любое стойкое изменение структуры клеток и бесклеточных элементов ткани и органов, сопровождающееся нарушением их функций. В воспалительном процессе начальное повреждение вызвано действием повреждающего фактора и называется первичной альтерацией. Далее, по ходу развития воспалительного процесса, последующее повреждение может быть следствием действия патогенетических факторов – вторичная альтерация. Сумма этих повреждающих процессов составляет общую (тотальную) альтерацию при воспалении.

Первичная альтерация включает как структурные изменения, так и функциональные нарушения, вызванные непосредственно повреждающим фактором в месте его воздействия.

Первичная альтерация представляет собой пусковой механизм (trigger) и инициирует процесс воспаления. Первичное повреждение носит, как правило, локализованный характер, тогда как массивное проникновение повреждающего фактора во внутреннюю среду может вызывать и общие повреждения (например, циркуляция в крови трипсина и панкреатической липазы в случае панкреатита обусловливает поражение всего кровеносного русла и многих органов).

Альтерация может быть локализована на молекулярном, субклеточном, клеточном уровнях, охватывая как паренхиму, так и строму органа – кровеносные и лимфатические сосуды, нервные структуры, бесклеточные структуры (основное вещество соединительной ткани, эластические и коллагеновые волокна).

Первичные повреждения выражаются клеточными повреждениями, дистрофией, некробиозом, некрозом, дезорганизацией межклеточного вещества, дезинтеграцией нервных структур, кровеносных и лимфатических сосудов.

Развитие воспалительного процесса в начальной фазе зависит от степени и характера первичной альтерации, вызванной причинным фактором. Первичная альтерация носит отпечаток причинного фактора. .

Механические факторы вызываюты ткани, кровеносные и лимфатические сосуды, нервные структуры, соединительную ткань (клетки, волокна и межклеточное вещество) с развитием дистрофии и некроза.

Физические факторы изменяют состояние атомов (ионизация, образование радиоактивных изотопов, потеря или захват электронов - окисление или восстановление), вызывают полиризацию клетки, диссоциацию молекул, электролиз, образование свободных радикалов, денатурацию сложных молекул; впоследствии эти изменения на атомном и молекулярном уровне вызывают клеточные повреждения, дистрофии, некроз.

Химические патогенные факторы взаимодействуют с собственными химическими веществами организма путем реакций окисления, восстановления, нейтрализации, замещения и др., образуя новые вещества, что нарушает биохимический гомеостаз с соответствующими последствиями, как для поврежденной клетки, так и для организма в целом.

Экзогенные протеолитические энзимы (либо пищеварительные ферменты, попадающие во внутреннюю среду, например, при панкреатите) вызывают воспаление путем прямого повреждающего действия на клетки.

Вещества, содержащие специфическую информацию (гетерогенные антигены микроорганизмов) при первичном контакте с организмом вызывают сложные неспецифические реакции – активация комплемента по альтернативному пути, свертывания крови, фибринолитической, калликреиновой систем и др. Эти же вещества при повторном контакте с сенсибилизированным организмом провоцируют аллергическое воспаление. В неоторых случаях собственные вещества организма становятся антигенами (аутоантигены, аутоаллергены) и могут вызвать аутоаллергическое воспаление .

Биологические патогенные факторы запускают воспаление путем сложного комплексного повреждающего механизма, который зависит от видовой патогенности и индивидуальной вирулентности микроорганизма.

Агрессивность (вирулентность) – это способность микроорганизма проникать в организм, фиксироваться и распространяться в организме. Так как большинство микроорганизмов относится к гетеротрофам (потребляют питательные вещества, синтезированные другим организмом, например, человека), все процессы, связанные с агрессией, сопровождаются дезинтеграцией организма-хозяина.

К факторам агрессии, посредством которых микроорганизмы воздействуют на организм, относятся следующие:

а) бактериальные энзимы, посредством которых бактерии разрушают компоненты макроорганизма до усваиваемых продуктов (гиалуронидаза деполимеризует гиалуроновую кислоту до тетра- и димеров, эластаза и коллагеназа дезинтегрируют соответствующие волокна, коагулаза и фибринолизин расщепляют фибрин из кровяного сгустка, лецитиназа - фосфолипиды клеточной мембраны, ДНКаза - ДНК, протеолитические, липолитические, гликолитические ферменты – соответствующие субстраты;

б) агрессины – вещества, которые ингибируют защитные реакции макроорганизма (супрессоры иммунокомпетентных клеток, ингибиторы фагоцитоза, антифагины, которые ингибируют активность бактериофагов и др.);

в) неспецифические лиганды мембраны микроорганизма или Fc-фрагмент иммуноглобулинов, фиксированные специфически на мембране микроорганизма, вызывают активацию комплемента по альтернативному либо классическому пути с каскадом соответствующих реакций и разрушением клеток под действием активных компонентов С₇-С₉ комплемента; необходимо заметить, что активированный комплемент уничтожает не только микроорганизмы, но может повреждать и клетки макроорганизма.

Таким образом, независимо от патогенетического механизма, результатом действия этиологического фактора воспаления является повреждение клеток паренхимы и стромы органа - соединительной ткани (клетки, волокна, основное вещество), нервных структур, кровеносных и лимфатических сосудов.

Альтерация представлена различными патоморфологическими формами.

Клеточная альтерация проявляется многими патологическими процессами: клеточными повреждениями, различными формами клеточных дистрофий (белковая, липидная, гидропическая), некробиозом (обратимый процесс умирания клетки), некрозом (некробиоз, завершающийся смертью клетки).

Альтерация неклеточных структур проявляется деполимеризацией гиалуроновой кислоты соединительной ткани, мукоидным и фибриноидным набуханием, дезорганизацией эластических и коллагеновых волокон.

Альтерация микрососудов характеризуется нарушением целостности сосудистой стенки, экстравазацией внутрисосудистой жидкости, диапедезом эритроцитов, кровотечениями, нарушением транскапиллярного обмена, микроцикуляторными нарушениями (капиллярным стазом, сладжем, тромбозом, лимфостазом и внутрикапиллярной коагуляцией лимфы), нарушением реологических свойств крови.

Альтерация нервных структур (рецепторов, эфферентных окончаний, нервных волокон, интрамуральных нейронов) способствует нарушениям нервных интеграционных процессов организма (паралич гладкомышечной мускулатуры органов и кровеносных сосудов, трофические нарушения, местное высвобождение медиаторов с соответствующими эффектами).

Структурные изменения органа неизбежно приводят к функциональным расстройствам. Так, денатурация сложных молекул приводит к потере их специфических функций либо, напротив, к неспецифической активации (например, фактор Хагемана); дезинтеграция клеточных органелл нарушает их специфические функции (репликацию ДНК, синтез белка рибосомами, окислительное фосфорилирование в митохондриях, селективный трансмембранный транспорт и поддержание внутриклеточного гомеостаза и др.). Как следствие нарушается метаболизм – преобладание катаболических процессов над анаболическими, накопление промежуточных продуктов метаболизма (молочной кислоты, кетоновых тел, пептидов, аминокислот, биогенных аминов, кетокислот, аммиака, арахидоновой кислоты и простагландинов, жирных кислот, продуктов ПОЛ).

Катаболические процессы усиливаются из-за высвобождения из поврежденных клеток гидролитических энзимов (протео-, глико- и липолитических), которые разрушают собственные белки, жиры, углеводы. Важное значение имеет гиалуронидаза, которая деполимеризует глюкозоаминогликаны основного вещества соединительной ткани, что способствует глубокому проникновению патогенного фактора, усилению воспаления и расширению очага воспаления.

Метаболические нарушения при воспалении приводят к физико-химическим изменениям микроэкологии ткани, которые проявляются Н+- гиперионией (метаболический ацидоз), гиперосмией и гиперионией, гипергидратацией тканей, клеточным набуханием, накоплением ионов калия.

Таким образом, первичная альтерация представляет собой комплекс биохимических, физико-химических, структурных и функциональных нарушений, которые являются прямым результатом непосредственного воздействия этиологического фактора, вызвавшего воспаление.

Вторичная альтерация.

Первичная альтерация (первый эффект воздействия этиологического фактора) в то же время является первым патогенетическим фактором; это, в соответствии с законами причинно-следственных отношений, становится причиной последующих эффектов. Так, эффекты первичной альтерации далее становятся причинами второго порядка, которые вызывают эффекты второго порядка; последние становятся причинами третьего порядка, вызывая эффекты третьего порядка и т.д., формируя длинную и разветвленную патогенетическую цепь, которая поддерживает развитие воспаления.

К эффектам, непосредственно вызванных первичной альтерацией, относятся как физиологические (защитные, компенсаторные, репаративные), так и патологические феномены. Совокупность деструктивных патологических процессов, вызванных первичной альтерацией называется вторичной альтерацией.

Причины и патогенетические механизмы вторичной альтерации следующие:

1) физико-химические изменения микроэкологии в очаге воспаления (межклеточный ацидоз, увеличение концентрации ионов калия, гиперосмия, гиперонкия, гипергидратация межклеточного пространства); они вызывают структурные изменения, метаболические и функциональные нарушения на уровне клеток воспалительной зоны (набухание клеток, дистрофию, екробиоз и некроз);

2) нейротрансмиттеры, выделяемые из поврежденных нервных структур (ацетилхолин, норадреналин), которые вызывают соответствующие сосудисто-тканевые эффекты – спазм сосудов с последующей паралитической вазодилатацией с соответствующими гемодинамическими, лимфодинамическими и гистотрофическими изменениями;

3) продукты нарушенного метаболизма и вещества, обладающие биологической активностью – полипептиды, образующиеся под действием протеолитических ферментов, биогенные амины (гистамин, серотонин, тирамин, образующиеся при декарбоксилировании соответствующих аминокислот, липопероксиды, молочная кислота), они вызывают специфические вазогенные ээфекты;

4) продукты клеточной дезинтеграции – лизосомальные протеолитические, липолитические, гликолитические энзимы, ферменты цикла Кребса; они расщепляют специфические субстраты;

5) расстройства кровообращения в очаге воспаления (артериальная и венозная гиперемия, стаз, тромбоз с характерными патофизиологическими последствиями) – обусловливают микроциркуляторные и реологические нарушения, повышение проницаемости сосудов, метаболические, трофические и функциональные расстройства.

Вторичные альтеративные эффекты в совокупности с первичной альтерацией составляют суммарную (общую) альтерацию. Необходимо отметить, что вторичная альтерация часто превышает степень и объем первичной альтерации, вызванной непосредственным действием патогенного фактора.

15.3..2. Медиаторы воспаления.

В дебюте первичные проявления воспалительного процесса, вызванного различными этиологическими факторами, носят отпечаток вызвавшей причины, однако, в дальнейшем, процесс развивается по определенной патогенетической схеме, общей для действия всех причин. Это объясняется тем, что воспаление развивается по определенному генетическому сценарию, характерному для вида и конкретного индивидуума. Так, после запуска воспалительного процесса роль этиологического фактора в его дальнейшем развитии ограничивается, а решающую роль играют аутокаталитические процессы или медиаторы воспаления – основные патогенетические факторы. Следовательно, медиаторы воспаления представляют собой общий биохимический знаменатель для действия различных этиологических факторов, выступают в качестве посредников между причиной воспаления и его патогенезом. Медиаторы воспаления в значительной мере сглаживают этиологическую специфику воспаления, придавая ему видовой и индивидуальный колорит.

В соответствии с общим биологическим законом любое изменение в ауторегуляторной системе является одновременно и инициатором реакций, направленых на восстановление гомеостаза. Исходя из этого, первичная и вторичная альтерация в очаге воспаления также вытступают в качестве триггера, который запускает физиологические реакции компенсации, защиты и репарации, ориентированные на удаление патогенного фактора и восстановление структурного и функционального гомеостаза. Медиаторы воспаления являются связующим звеном между альтерацией, вызванной патогенным фактором, и ответом организма на повреждение. Именно медиаторы воспаления преобразуют множественные и разнообразные действия огромного количества патогенных факторов в универсальную стереотипную реакцию - воспаление.

Медиаторы воспаления очень многочисленны и обладают большой вариабельностью механизмов действия. Вместе с тем, их конечные биологические эффекты реализуют следующие стратегические цели:

- защиту органа от действия повреждающего фактора путем уменьшения патогенного воздействия и его удаления из организма;

- ограничение и изоляциию очага воспаления с целью предупреждания его генерализации;

- восстановление поврежденных структур.

Эти неспецифические функции выполняются клетками мезенхимального происхождения, количество которых в паренхиматозных органах в нормальных условиях ограничено, но при воспалении их число значительно увеличивается. Увеличение числа мезенхимальных клеток в очаге воспаления обеспечивается многими медиаторами со специфическим действием, которые вызывают следующие эффекты:

- вазактиные медиаторы вызывают воспалительную артериальную гиперемию с чрезмерным притоком крови (и, соответственно, клеток крови) к очагу воспаления;

- благодаря действию медиаторов, поышающих проницаемость стенок сосудов в очаге воспаления облегчается переход клеток крови из сосудистого русла в интерстиций;

- посредством медиаторов с хемотаксическим действием стимулируется активный переход клеток из сосудистого русла в очаг воспаления ;

- цитокины, которые ингибируют миграцию, задерживают клетки, эмигрировавшие из крови в воспалительном очаге, где они осуществляют фагоцитоз;

- специфические медиаторы стимулируют пролиферацию эмигрировавших клеток и клеток-резидентов соединительной ткани, формируя защитный барьер вокруг воспалительного очага, сдерживающий генерализацию процесса;

- медиаторы-факторы роста стимулируют репаративные и регенеративные процесы в очаге воспаления.

Медиаторы воспаления представляют собой как активные вещества, ранее синтезированные и депонированные в клеточных резервуарах, которые выделяются сразу после действия патогенного фактора, так и неактивные предшественники медиаторов, которые активируются в момент действия повреждающего фактора. Наряду с этим существует еще одна категория медиаторов воспаления – биологически активные вещества (БАВ) синтезируеме de novo ферментными системами, которые активируются в момент действия повреждающего фактора.

Медиаторы воспаления классифицируются по происхождению и по механизму действия .

По происхождению медиаторы подразделяются на клеточные (их источниками являются различные клетки) и плазматические (образуются в плазме крови).

К л е т о ч н ы е м е д и а т о р ы представляют собой группу БАВ, выделяемых мастоцитами, базофилами, нейтрофилами, эозинофилами, тромбоцитами. Немедленно после повреждения ткани, вызванного патогенным фактором, из нервных волокон ноцицептивной системы выделяется серия нейропептидов (нейромедиаторы воспаления), которые обладают мощным сосудорасширяющим эффектом и вызывают экспрессию молекул адгезии на мембране эндотелиоцитов и лейкоцитов, способствуя их краевому стоянию и эмиграции.

Медиаторами, происходящими из базофилов и мастоцитов являются гистамин, гепарин, триптаза, β-глюкозаминидаза, хемотаксические факторы нейтрофилов и эозинофилов, лейкотриены, простагландины, тромбоксаны. Высвобождение медиаторов из мастоцитов вызывается неспецифическими клеточными повреждениями (механическими, физическими, химическими), , факторами С3а и С5а активированного комплемента, цитокинами (IL -1, IL- 8 ), а при аллергических реакциях немедленного типа – специфическим взаимодействием с IgЕ.

Гистамин – это диамин, образованный при декарбоксилировании гистидина. Он обладает сосудорасширяющим действием на капилляры, (вызывая артериальную гиперемию), сокращает мелкие венулы, сокращает эндотелиоциты, увеличивая межклеточные щели, повышая тем самым проницаемость сосудистой стенки; также обладает хемокинезом – стимулирует спонтанную неспецифическую локомоторную активность лейкоцитов, а также специфическим хемотаксическим действием на нейтрофилы, эозинофилы, моноциты. Все это способствует эмиграции и накоплению в воспалительном очаге фагоцитарных клеток с образованием клеточного инфильтрата.

Гепарин – кислый мукополисахарид, главный естественный антикоагулянт прямого действия.

Триптаза - фермент, который активирует комплемент по альтернативному пути посредством расщепления фрагмента С3 с образованием фрагментов С3b и С3a и запуском последующих реакций, вплоть до активации фрагментов С7, С8 и С9.

Бета-глюкозаминидаза – разрушает глюкозамины основного внеклеточного вещества соединительной ткани, повышая проницаемость межклеточной матрицы.

Хемотаксические факторы нейтрофилов и эозинофилов способствуют эмиграции полиморфноядерных лейкоцитов из сосудов в очаг воспаления, где они выполняют свои специфические функции фагоцитоза и детоксикации.

Перечисленные клеточные медиаторы являются предсуществующими, синтезированными заранее и депонированными во внутриклеточных гранулах. Они выделяются в активной форме в момент воздействия патогенного фактора (путем экзоцитоза с дегрануляцией клеток). Другие клеточные медиаторы синтезируются мастоцитами и базофилами непосредственно при стимуляции их патогенным фактором или продуктами клеточной альтерации. К ним относятся простагландины, лейкотриены и интерлейкины.

Механизм синтеза эти веществ состоит в следующем. В клеточной мембране в составе мембранных фосфолипидов находится серия производных полиненасыщенных жирных кислот (в особенности арахидоновой кислоты), называемых эйкозаноидами. Они представляют «первичную материю» для синтеза БАВ. При этом липолитические энзимы (фосфолипаза) отщепляют из глицерофосфолипидов клеточной мембраны арахидоновую кислоту, для которой далее возможны два пути метаболизации: под воздействием 1) циклооксигеназы и 2) 5-липооксигеназы.

Циклооксигеназа – мембранный фермент, который синтезирует из арахидоновой кислоты нестабильные эндопероксиды PGG₂ и PGH₂, которые, в свою очередь, превращаются в циклические соединения – простагландины PGE₂, PGD₂, PGF₂-альфа, простациклин PGI₂ и тромбоксаны ТхА и ТхВ (цифрф указывает число двойных связей боковых цепочек).

Биологический эффект простагландинов состоит в модификации равновесия циклических интрацеллюлярных нуклеотидов (вторичных мессенджеров) –цАМФ и цГМФ (циклические аденозин – и гуанозинмонофосфат), причем цАМФ ингибирует, а цГМФ активирует клеточные процессы – клеточный рост, продукцию лимфоцитов, розеткообразование B-лимфоцитов, синтез антител, воздействуют на гладкую мускулатуру, на тромбоциты, лейкоциты. Так, РGE₂, PGD₂, PGF₂ – альфа осуществляют вазодилатацию, PGE₂ и PGF₂-альфа оказывают утеротоническое действие (стимулируют гладкую мускулатутру матки), PGЕ₂ вызывает бронходилатацию. Под действием тромбоксансинтетазы образуются тромбоксаны – ТхА₂ и ТхВ₂, которые стимулируют агрегацию тромбоцитов, обладают хемотаксическими свойствами, стимулируют фагоцитоз, синтез ДНК, РНК и гексозамина, стимулируют фибробласты. обладают вазо- и бронхоконстрикторным действием. Под действием простациклинсинтетазы происходит синтез простациклина PGI₂, который обладает вазомоторными свойствами, повышает сосудистую проницаемость, стимулирует пролиферацию фибробластов, вызывает гипералгезию, является тромбоцитарным антиагрегантом.

Липооксигеназный путь осуществляется при участии фермента липооксигеназы – цитозольного энзима, который превращает арахидоновую кислоту в гидропероксидные производные. Из гидропероксидных производных образуются лейкотриены (LT) - LTB₄, LTC₄, LTD₄ и другие. Биологические эффекты лейкотриенов различны. Так, LTB₄ обладает хемотаксическими свойствами в отношении полиморфноядерных лейкоцитов; комплекс LTC₄ + LTD₄ представляет собой медленно действующее вещество анафилаксии (SRS–A- slow reacting substance of anaphylaxis), которое вызывает бронхоспазм при псевдоаллергических реакциях. Необходимо отметить, что бронхо-констрикторный эффект SRS – A превышает в сотни раз эффект гистамина и PGF₂ – альфа и, кроме того, устойчив к действию антигистаминных препаратов.

Интерлейкины (IL) являются группой цитокинов (TNF-альфа – tumor necrosis factor, IL-1, IL-6, IL-8 и т.д.), которые синтезируются мастоцитами, и макрофагами, Т-лимфоцитами, эндотелиальными клетками. Интерлейкин–1 (IL–1) является эндогенным пирогеном, активирует Т-лимфоциты и секрецию «воспалительных лимфокинов», стимулирует продукцию IL-2 Т-хелперами, активирует нейтрофилы, обладает прокоагуляционным действием, повышает аффинность эндотелия к полиморфноядерным лейкоцитам, обеспечивает их миграцию, активирует рост и дифференциацию В-лимфоцитов, является митогеном для фибробластов, активирует остеокласты.

Подытоживая изложенное, отметим важнейшие конечные эффекты медиаторов тучных клеток:

- расширение артериол, капилляров и венул с увеличением притока крови и лейкоцитов в сосуды воспаленного органа;

- увеличение проницаемости сосудистой стенки, что ведет к трансмембранному диапедезу лейкоцитов;

- хемокинез и хемотаксис, которые стимулируют передвижение лейкоцитов и их миграцию в воспалительный очаг;

- агрегация тромбоцитов, гемо- и лимфокоагуляция, гемо- и лимфостаз с затруднением оттока крови и лимфы из очага воспаления, что существенно уменьшает опасность распространения патогенного фактора за ределы очага воспаления;

- иммобилизация и задержка в очаге воспаления эмигрировавших лей- коцитов, где они осуществляют фагоцитоз.

- стимуляция пролиферации клеток мезенхимального происхождения в воспаленной ткани.

Медиаторы, происходящие из нейтрофилов - это лизосомальные энзимы и бактерицидные продукты, образованные по кислородзависимому и кислороднезависимому пути, которые осуществляют внутриклеточное уничтожение микробов. К лейкоцитарным лизосомальным ферментам относятся: 1) гликолитические - глюкозаминидаза, галактозидаза, глюкозидаза, глюкуронидаза, фукозидаза, гиалуронидаза, лизоцим, нейраминидаза; 2) протеолитические – ариламидаза, катепсины, коллагеназа, эластазы, гистоназы, химотрипсиноподобный энзим, ренин, активатор плазминогена; 3) липолитические – кислые липазы, холестеролэстераза, глюкоцереброзидаза фосфолипаза А1 и А2, нуклеотидазы (РНК-аза, ДНК-аза); 4) различные – кислая фосфатаза, миелопероксидаза, фосфодиэстеразы.

Кислородзависимые бактерицидные продукты образуются в фагоцитах в процессе активации внутриклеточного восстановления молекулярного кислорода при участии НАДН и НAДФH. Результатом реакции является формирование супероксидного аниона (0₂^-), перекиси водорода (Н₂О₂), синглетной формы кислорода (^.0₂), гидроксильного радикала (ОН^-), галогенатов (OCL^-). Эти продукты обладают не только бактерицидными свойствами, но и неспецифическим альтеративным действием на клетки.

Из кислороднезависимых бактерицидных продуктов важную роль играют следующие: лизосомальные энзимы; катионные белки, лизоцим, лактоферрин. Лизосомальные энзимы и катионные белки повреждают цитоплазматическую мембрану микроорганизма. Лизоцим (мурамидаза) расщепляет мураминовую кислоту мембраны микробной клетки. Лактоферрин связывает железо, необходимое для жизнедеятельности микроорганизмов, выполняя тем самым бактериостатическое действие.

Медиаторы воспаления, происходящие из эозинофилов, представлены как кислородзависимыми продуктами, сходными с таковыми у нейтрофилов, так и специфическими медиаторами. Они включают следующие вещества:

- катионные белки и главный основный протеин (bazic major protein) c прямым противопаразитарным действием;

- пероксидаза (разрушает Н₂О₂ до Н₂О и атомарного кислорода, а в присутствии галогенов образует OCL^-;

- гистаминаза - осуществляет окислительное дезаминирование гистамина;

- арилсульфатаза - инактивирует лейкотриены;

- фосфолипаза D - инактивирует фактор активации тромбоцитов;

- перфорирующее вещество (перфорин) - образует каналы в клеточной мембране, вызывая лизис микробной или паразитарной клетки подобно действию комплекса С5-С9 активированного комплемента;

- рецепторы для С3b, посредством которых эозинофилы фиксируют комплемент, связанный многоклеточными паразитами, высвобождая при этом катионные белки, главный основный протеин и перфорин и, таким образом, уничтожая паразита.

Основным тромбоцитарным медиатором является депонированный в них серотонин, выделяющийся при агрегации. Серотонин представляет собой моноамин, который вызывает спазм артериол и гладкой мускулатуры внутренних органов, повышает проницаемость сосудов.

Лимфоцитарные медиаторы синтезируются лимфоцитами, сенсибилизированными антигеном и называются лимфокинами. К ним относятся

- митогенный фактор, который неспецифически стимулирует пролиферацию лимфоцитов, несенсибилизированных антигеном;

- фактор гиперпроницаемости сосудистой стенки;

- лимфотоксин, обладающий прямым цитотоксическим эффектом;

- хемотаксический фактор, который способствует эмиграции лимфоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления;

- фактор, ингибирующий эмиграцию макрофагов, который иммобилизует эмигрировавшие в ткань макрофаги и фиксирует их в воспалительном очаге.

К клеточным медиаторам диффузной эндокринной системы (APUD-системы) относятся катехоламины, серотонин, олигопептиды (вещество Р, VIP, холецистокинин) и др.

Г у м о р а л ь н ы е м е д и а т о р ы воспаления происходят из жидкостей внутренней среды, где находятся в форме неактивных предшественников.

Система комплемента. В процессе воспаления комплемент может активироваться по альтернативному, неспецифическому пути микроорганизмом (при первом контакте с макроорганизмом) или по классическому, специфическому пути посредством иммунных комплексов (при повторном контакте с иммунизированным макроорганизмом). После активации комплемента образуются БАВ с широким спектром действия - вазогенным, хемотаксическим, активаторы других клеток и БАВ.

При активации системы комплемента образуются следующие БАВ, играющие роль медиаторов воспаления:

- С1q – связывает IgG и IgM в иммунных реакциях, участвуя в специфической активации комплемента по классическому пути;

- С2 – кинин, увеличивает проницаемость сосудов и вызывает отек;

- С3а, С5а – анафилотоксины, дегранулируют мастоциты, высвобождая гистамин и лизосомальные ферменты, вызывают сокращение гладких мышц сосудов, увеличивают сосудистую проницаемость, опсонизируют бактерии;

- С3b – через положительную обратную связь (feed – back) активирует комплемент по неспецифическому альтернативному пути, обладает антителозависимой цитотоксичностью, вызывает иммунное прилипание, опсонизацию микроорганизмов; это облегчает фагоцитоз макрофагами, которые имеют на мембране рецепторы к С3; С3b также стимулирует выработку лимфокинов В-лимфоцитами; стабилизирует пропердин;

- С4а - слабый анафилатоксин;

- С4b - вызывает иммунное прилипание и способствует фагоцитозу;

- С5b - опсонизирует грибки, инициирует разрушение мембран паразитарных клеток;

- С6 – ускоряет свертывание крови;

- С5-С8 – активированные фрагменты С5-С8 полимеризуют фрагмент С9 с образованием мембранатакующего комплекса – тубулярных структур, которые встраиваются в мембрану клетки-мишени, образуя трансмембранные поры, проницаемые для ионов и воды, приводя к осмотическому цитолизу.

Особое значение имеет реакция активации комплемента по классическому пути при аутоаллергических реакциях (аутоаллергрческое воспаление), системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите с отложением иммунных комплексов на базальной мембране почечного клубочка, при сывороточной болезни, иммунных васкулитах и других аллергических болезнях цитотоксического типа.

Контактный фактор Хагемана (XII фактор свертывающей системы крови) активируется при контакте с любой неконгруентной поверхностью, например, с обнаженным коллагеном, эндотелиальной базальной мембраной, иммунными комплексами. Активированный фактор Хагемана, в свою очередь, вызывает три важных эффекта: активирует систему свертывания крови, фибринолитическую систему и кининогенез.

Активация системы свертывания крови приводит, в конечном счете, к образованию тромбина, фибрина и к свертыванию крови.

Фибринолитическая система плазмы крови представлена предшественником плазмина – плазминогеном, который может быть активирован бактериальной стрептокиназой, урокиназой, синтезированной в почках, плазматическим трипсином, тромбином. Физиологическом активатором фибринолиза является фактор Хагемана, образовавшийся в очаге воспаления.

Результатом активации фибринолитической системы является деполимеризация фибрина и разрушение тромба.

Система плазматических кининов включает вещества с малой молекулярной массой (кинины), главный из которых – брадикинин. Существуют две системы кининогенеза – I и II. Первая система представлена плазматическим киногеном 1 (плазматический альфа-глобулин). Активный фактор Хагемана превращает прекалликреин плазмы в калликренин, который далее превращает брадикининоген в брадикинин. Вторая система кининогенеза представлена кининогеном II сыворотки, активация которого активированным фактором Хагемана способствует образованию брадикинина через систему плазминоген-плазмин. Брадикинин, образующийся в воспалительном очаге, расширяет кровеносные сосуды, увеличивает кровоток, вызывает чувство боли (возможно, посредством серотонина), сокращает гладкую мускулатуру внутренних органов, вызывает системную артериальную гипотензию, ускоряет внешнее дыхание. Кининогенез также может быть инициирован бактериями, поврежденными тканями, особенно при панкреатите с гипертрипсинемией, в поздних стадиях воспаления.

Таким образом, в результате действия патогенного фактора в поврежденной ткани происходит выделение, синтез и активация медиаторов воспаления, которые запускают последующие процессы в очаге воспаления: сосудистые реакции, мезенхимальные клеточные реакции, регенерацию.

15.3.3. Сосудистые реакции в очаге воспаления.

Под действием вышеперечисленных медиаторов в воспалительном очаге последовательно развивается серия сосудистых реакций, которые сменяют друг друга, с максимальмым проявлением в определенные периоды воспалительного процесса. Сосудистые реакции обусловливают другие последующие феномены воспаления - как защитные и репаративные, так и повреждающие. К воспалительным сосудистым реакциям и связанным с ними явлениям относятся: ишемия, артериальная гиперемия, венозная гиперемия, стаз, гиперпроницаемость сосудов, экссудация, внутрисосудистая агрегация клеток крови, тромбоз, лимфостаз, диапедез и эмиграция лейкоцитов.

Ишемия представляет собой кратковременную сосудистую реакцию (иногда отсутствует), которая возникает непосредственно после воздействия патогенного фактора и является следствием его прямого действия либо высвобождения вазоконстрикторных медиаторов (норадреналина) из разрушенных нервных структур. Из-за короткой продолжительности не имеет существенного значения в эволюции воспаления.

Артериальная гиперемия развивается сразу же после ишемии, она ограничена ареалом воспаленной ткани и имеет большое значение в генезе последующих сосудистых и тканевых реакций. Воспалительная артериальная гиперемия обусловлена медиаторами воспаления (гистамином, анафилатоксинами С3а, С4а, С5а, брадикинином, серотонином, простагландином PGE₂).

Проявления воспалительной артериальной гиперемии сходны с таковыми при других формах артериальной гиперемии, и состоят в чрезмерном кровенаполнеиии артериол, капилляров и венул воспаленной ткани, увеличении притока крови к ткани и сопутствующих метаболических изменениях (гипероксигенация ткани, интенсификация метаболизма). Внешние проявления такие же, как и при любой артериальной гиперемии: краснота, повышение местной температуры, увеличение ткани в обьеме.

Биологическое значение воспалительной артериальной гиперемии преимущественно благоприятное. Возросший приток крови обеспечивает воспаленной ткани оптимальные трофические условия, что повышает резистентность к действию патогенного фактора и создает условия для репаративных процессов.

Другой благоприятный эффект артериальной гиперемии – это усиленный приток вместе с кровью и скопление в сосудах воспаленной ткани лейкоцитов крови. Впоследствии лейкоциты способствует высвобождению медиаторов воспаления, фагоцитозу, клеточной инфильтрации, пролиферации и регенерации.

Наряду с положительнми эффектами, артериальная гиперемия может иметь и нежелательные последствия, выражающиеся кровотечениями из расширенных сосудов, распространением из воспаленного очага БАВ и токсических веществ с генерализованными эффектами, распространением (диссеминацией) патогенного агента и появлением вторичных (метастатических) очагов воспаления.

Наряду со сходством с другими формами, воспалительная артериальная гиперемия имеет и определенные специфические черты. К ним относится её паралитический характер (сосуды не реагируют на действие вазоконстрикторов), а также её персистирующий характер, устойчивое длительное течение (из-за непрерывного образования медиаторов, сосуды постоянно находятся в состоянии диллятации). Ареактивность кровеносных сосудов к вазоконстрикторным стимулам обусловлена также тканевым ацидозом и избытком ионов калия. Третья особенность состоит в том, что артериальная воспалительная гиперемия сопровождается повышением сопротивления кровотоку и гиперпроницаемостью сосудистой стенки. Повышение сосудистого сопротивления в очаге воспаления обьясняется гемоконцентрацией и повышением вязкости крови из-за экстравазации (экссудации) внутрисосудистой жидкости, нарушения микроциркуляции, вызванного адгезией и агрегацией клеток крови, реологическими нарушениями, тромбозом, набуханием эндотелия и его шероховатостью эндотелия – все это суживает просвет сосуда, механическое давлени в ткани повышается (из-за отека) со сдавлением кровеносных сосудов - капилляров, венул. Все перечисленные факторы ведут к прогрессирующему замедлению гемоциркуляции еще на этапе артериальной гиперемии.

Гиперпроницаемость сосудов микроциркуляторного модуля (артериолы, капилляры, венулы) является характерной чертой воспалительной артериальной гиперемии и присутствует от начала и до разрешения процесса. Причина этого феномена – действие воспалительных медиаторов. Механизм состоит в активации сократительного аппарата эндотелиоцитов, в результате чего они округляются (сферизация эндотелиоцитов), межэндотелиальные щели расширяются, в результате чего происходит усиленная фильтрация внутрисосудистой жидкости и макромолекулярных веществ, транспорт внутрисосудистой жидкости в интерстиций путем пиноцитоза и образования везикул. Необходимо отметить, что на протяжении воспаления базальная мембрана сосудистой стенки сохраняет целостность.

Таким образом, реакция эндотелиоцитов состоит в тройном эффекте: гиперпроницаемость сосудов и экстравазация жидкости через межклеточные промежутки, экстравазация жидкости путем трансэндотелиального транспорта (пиноцитоз, везикуляция) и 3замедление тока крови. Реакции сосудистого эндотелия присутствуют на всем протяжении воспалительного процесса.

Значение воспалительной артериальной гиперемии заключается в гиперперфузии воспаленного органа, увеличенном притоке питательных веществ и кислорода с одновременной удалением от тканей катаболитов, а также продуктов клеточной дезинтеграции и жизнедеятельности микробов. Особое значение имеет приток с кровью большого количества лейкоцитов, которые впоследствии эмигрируют в воспалительный очаг.

Венозная гиперемия при воспалении возникает как результат эволюции артериальной гиперемии. Причинами трансформации артериальной гиперемии в венозную являются следующие факторы:

- эндотелиальные – сферизация эндотелиоцитов с сужением просвета сосуда, шероховатость эндотелия, снижение его отрицательного заряда, что способствует прилипанию клеток крови;

- плазматические факторы, которые являются результатом экстравазации жидкости - гемоконцентрация и увеличение гематокрита, повышение вязкости крови и сопротивления току крови;

- реологические факторы – под действием медиаторов воспаления (тромбоксанов) происходит агрегация тромбоцитов и эритроцитов, свертывание крови и тромбоз (действие активированного фактора Хагемана);

- экстраваскулярные факторы – отечность ткани (как результат выхода жидкости из сосудистого русла), компрессия кровеносных и лимфатических сосудов, что вызывает гемостаз и лимфостаз.

Проявлениями венозной гиперемии являются затруднение оттока крови, переполнение вен кровью, замедление кровотока, гипоксия, угнетение окислительных и усиление анаэробных процессов, гипотрофия тканей, снижение защитного и репаративного потенциала ткани, гиперкапния, метаболический ацидоз, отек.

Престаз и стаз крови являются результатом эволюции венозной гиперемии и имеют смешанный патогенез – венозный стаз и капиллярный стаз. На этапе престаза наблюдается пульсирующее и маятникообразное движение крови в капиллярах, а во время стаза – остановка гемоциркуляции в капиллярах, посткапиллярах и венулах. Стаз, продолжающийся длительное время, вызывает внутрисосудистую агрегацию клеток крови, тромбоз, микрокровотечения, метаболические нарушения, вызванные гипоксией и ацидозом, а также клеточные повреждения, дистрофию и некроз.

Биологическое значение венозной гиперемии, престаза и стаза состоит в создании необходимых условий для выхода из сосуда и накопления в воспалительном очаге БАВ и клеток крови. Наряду с этим, гемостаз и лимфостаз уменьшают дренаж по гематогенному пути и, таким образом, изолируют воспалительный очаг, предупреждая его генерализацию. Неблагоприятными последствиями являются ухудшение трофики клеток ткани, прогрессирование вторичной альтерации.

Внутрисосудистая агрегация клеток крови инициируется тромбоксанами, которые способствуют агрегации тромбоцитов; физико-химическими изменениями тромбоцитов и эритроцитов (адсорбция молекул белков на мембране клеток); уменьшением отрицательного заряда клеток, вызванным уменьшением соотношения альбумины\глобулины в плазме крови; гемоконцентрацией; замедлением кровотока. Впоследствии, ухудшение реологических свойств крови способствует еще большему нарушению кровообращения.

Внутрисосудистому тромбозу благоприятствует внутрисосудистая агрегация эритроцитов, а инициируется непосредственно агрегацией тромбоцитов и активацией фактора Хагемана или активацией системы комплемента. Последствиями тромбоза являются необратимые нарушения микроциркуляции (стаз) с метаболическими и трофическими эффектами, которые приводят к некрозу ткани, питаемой обтурированным сосудом.

Лимфостаз обусловлен механическим сдавлением лимфатических сосудов, блокированием дренажа лимфы и внутрисосудистолй коагуляцией лимфы – процесс, идентичный свертыванию крови. Так же как и гемостаз, лимфостаз, наряду с негативными эффектами, имеет и положительное биологическое значение – блокирование оттока лимфы из воспаленной ткани, предупреждение диссеминирования патогенного агента из очага воспаления по всему организму.

Конечными эффектами сосудистых реакций являются следующие: 1) накопление в воспалительном очаге клеток мезенхимального происхождения с защитной, трофической и репаративной функциями; 2) отграничение воспалительного процесса и 3) снижение риска диссеминирования патогенного фактора.

15.3.4. Экссудация в очаге воспаления.

Экссудация (воспалительный отек) представляет собой выход жидкости из сосудистого русла в интерстициальное пространство или серозные полости.

Экссудации способствуют следующие факторы :

1) повышение гидростатического давления крови в капиллярах, посткапиллярах и венулах как результат венозной гиперемии и стаза, что ведет к интенсификации процессов фильтрации в проксимальном отделе и затруднению резорбции (интравазации) межклеточной жидкости в дистальном отделе микроциркуляции;

2) лимфостаз с задержкой избытка жидкости в интерстиции (отек);

3) гиперпроницаемость сосудистой стенки, приводящая к пассивному пассажу и трансэндотелиальному транспорту жидкости путем пиноцитоза и везикуляции, выходу из сосуда макромолекулярных веществ и параллельному транспорту воды;

4) гиперонкия интерстициального пространства, вызванная белками и фрагментами полимерных веществ, вышедшими из сосуда;

5) гиперосмия интерстициального пространства, обусловленная увеличением концентрации микромолекулярных веществ в интерстициальной жидкости;

6) увеличение гидрофильных свойств межклеточного коллоида (особенно глюкозоаминогликонов) в результате тканевого ацидоза.

Состав экссудата зависит от особенностей патогенного фактора и степени повреждения сосудистой стенки. Так, в норме в обменных микрососудах сосудах (капиллярях) имеет место два параллельных процесса - фильтрация внутрисосудистой жидкости (экстравазация) и резорбция интерстициальной жидкости (интравазация). Необходимо отметить, что оба процесса протекают с небольшим преобладанием фильтрации по отношению к резорбции; разницу обьемов составляет лимфа, которая оттекает по лимфатическим сосудам. При простой (невоспалительной) венозной гиперемии имеет место лишь значительное преобладание фильтрации над реабсорбцией – возникает транссудация, без существенного повреждения сосудов, поэтому состав транссудата остается примерно таким же, как и состав межклеточной жидкости в обычных условиях.

При воспалительной гиперемии состав экстравазата, называемого экссудатом, отличается от транссудата следующими признаками:

- содержит более 2% белков с большой молекулярной массой (глобулины, фибриноген);

- содержит клетки (эритроциты, тромбоциты, лейкоциты);

- в случае инфекционного воспаления экссудат является септическим – содержит патогенные микробы и продукты их жизнедеятельности (токсины, ферменты, антигены).

В зависимости от состава экссудата различается несколько его видов: серозный, фибринозный, геморрагический, гнойный, гнилостный.

Серозный экссудат содержит до 3% белков с малой молекулярной массой (в основном, альбумины), немного нейтрофилов. Это определяет физические свойства экссудата – малую вязкость (жидкая, водянистая консистенция), жидкость практически прозрачна. Часто встречается при воспалении серозных оболочек (перитонит, перикардит, плеврит), откуда и происходит название.

Фибринозный экссудат содержит белки с высокой молекулярной массой (глобулины и фибриноген); фибриноген трансформируется в фибрин, что вызывает свертывание экссудата, который имеет желатинозную консистенцию, фиксируется на тканевых структурах, препятствует нормальному дренажу ( например, фибринозный слипчивый перикардит ).

Геморрагический экссудат образуется при чрезмерном увеличении проницаемости сосудов, содержит эритроциты, вышедшие из сосудов путем диапедеза, что и придает экссудату характерные свойства.

Гнойный экссудат содержит большое количество погибших нейтрофилов, которые осуществили фагоцитоз (гнойные тельца), большое количество погибших и живых микроорганизмов, продукты их жизнедеятельности (эндо- и экзотоксины, антигены), продукты дезорганизации собственной поврежденной ткани ( лизосомальные ферменты, ионы калия, водорода ) и др.

Биологическое значение экссудата не является однозначным: с одной стороны, экссудат содержит медиаторы, которые поддерживают воспаление, специфические и неспецифические факторы защиты (антитела, фагоциты, сенсибилизированные лимфоциты, комплемент, лизоцим). С другой стороны, в экссудате присутствуют протеолитические энзимы, фрагменты активированного комплемента, фактор Хагемана, которые вызывают вторичную альтерацию тканей.

15.3.5. Эмиграция лейкоцитов в очаге воспаления. Фагоцитоз.

Эмиграция лейкоцитов представляет собой процесс их выхода из сосудистого русла в интерстициальное пространство. Этот феномен не является специфическим только для воспаления, а представляет собой физиологический процесс рециркуляции лимфоцитов, с целью выполнения своих защитных функций. Физиологически, в здоровых тканях, рециркуляция лейкоцитов осуществляется по следующей схеме: просвет кровеносных сосудов – интерстиций - лимфа и лимфоузлы – кровеносные сосуды. При воспалении эмигрировавшие клетки задерживаются в интерстиции воспаленной ткани, где накапливаются в значительном количестве и выполняют свои специфические функции. Следовательно, при воспалении имеет место не только миграция лейкоцитов, но и их фиксация в интерстиции с последующей активацией. Эти реакции реализуются при участии различных специфических механизмов. Хемотаксис (chemei - химия, taxis – тропизм) – это движущая сила, которая обеспечивает эмиграцию лейкоцитов крови и их перемещение в очаге воспаления. Причиной эмиграции лейкоцитов из сосудистого русла в интерстиций являются медиаторы из воспалительного очага – хемотаксические вещества клеточной, гуморальной и микробной природы.

К клеточным хемотаксическим веществам относятся: хемотаксические факторы нейтрофилов и эозинофилов, высвобождаемые из мастоцитов, гистамин, лизосомальные ферменты, лимфокины, гликоген, высвобождаемый из нейтрофилов, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, катионные белки, цитокины (фактор некроза опухолей –TNF, интерлейкины).

Гуморальные хемотоксические вещества представлены фрагментами активированного комплемента С3а, С4а, С5а, плазмином, фибринопептидами D и Е, аминокислотами.

Наиболее хорошо изучен процесс миграции нейтрофилов, который осуществляется в несколько последовательных этапов.

Эмиграция лейкоцитов начинается с их краевого стояния; при этом из осевого потока крови нейтрофилы перемещаются к сосудистой стенке, занимая маргинальное, пристеночное положение. Перемещенные клетки прилипают к эндотелию сосуда благодаря изменению адгезивных свойств эндотелия за счет многочисленных факторов: 1) экспрессии на поверхности мембраны эндотелиоцитов адгезивных молекул (Р- и Е–селектины и ICAM - intercell adheion molecule); 2) гиперпродукции межклеточного цементирующего вещества; 3) отложения на эндотелии клейкого слоя фибрина; 4) изменения мукополисахаридов сосудистой стенки и уменьшения её электроотрицательности в результате выхода мастоцитарного гепарина; 6) экспрессии молекул адгезии с увеличением адгезивности нейтрофилов. Прилипание осуществляется с образованием кальцевых мостиков. В дальнейшем, лейкоциты взаимодействуют с эндотелием и образуют псевдоподии, которые проникают в межэндотелиальные щели, образованные ранее за счет сферизации эндотелиоцитов, и достигают, таким образом, базальной мембраны сосудистой стенки.

Механизм пенетрации базальной мембраны состоит в том, что лейкоциты секретируют ферменты (гиалуронидаза, коллагеназа, эластаза), которые переводят основное вещество изостояния геля в состояние коллоидного раствора, разрушают коллаген и эластические волокна, образуя бреши, через которые лейкоциты проходят базальную мембрану.

Набухание и «разжижение» эндотелия, вызванные лейкоцитами, способствуют выходу из сосудистого русла и других клеток крови, например эритроцитов.

Лейкоцит, вышедший из сосуда в интерстиций, активно перемещается в центр воспалительного очага под действием хемокинетических и хемотаксических веществ. В процессе воспаления наблюдается определенная последовательность в миграции лейкоцитов : гранулоциты – моноциты – лимфоциты. Эмиграция лейкоцитов представляет собой селективный процесс, зависящий от природы и концентрации хемоатрактантов в воспалительном очаге и от степени экспрессии на мембране лейкоцитов рецепторов для соответствующих хемоаттрактантов. По этой причине клеточный состав экссудата неодинаков во всех случаях воспаления, т.к. он зависит от специфики патогенного фактора и характера воспаления. Так, при воспалении, вызванном кокками, эмигрируют преимущественно нейтрофилы, образуя гной (например, гнойное воспаление, вызванное пиогенными кокками). Паразитарные инвазии характеризуются преимущественной миграцией эозинофилов, которые обеспечивают неспецифический антипаразитарный иммунитет. При хронических инфекциях, вызванных патогенными агентами, содержащими тимус-зависимые антигены, которые способны размножаться внутри макрофагов, преимущественно эмигрируют лимфоциты и моноциты – эффекторы клеточной иммунной реакции (например, при туберкулезе, бруцеллезе).

Лейкоциты, мигрировавшие в воспалительный очаг, осуществляют здесь неспецифическую защиту, фагоцитоз, специфические иммунные реакции.

Фагоцитоз представляет собой процесс захвата и внутриклеточного переваривания чужеродных частиц. Он осуществляется двумя классами лейкоцитов. Полиморфноядерные нейтрофильные лейкоциты фагоцитируют микроорганизмы, а эозинофилы - комплекс антиген-антитело. Эти клетки назывются также микрофагами. Мононуклеарные лейкоциты (макрофаи) фагоцитируют бактерии и простейших, способных выживать в макрофагах.

При первом контакте с микроорганизмом происходит естественный, натуральный фагоцитоз, неспецифический фагоцитоз путем взаимодействия антигенов на поверхности микроорганизма с рецепторами на мембране фагоцита, что и инициирует захват патогенного агента. Параллельно с внутриклеточным перевариванием гетерогенных антигенов, происходит развертывание специфических иммунных реакций против инфекционного агента – как гуморального типа (синтез специфических антител), так и клеточного типа (сенсибилизация лимфоцитов).

При повторном проникновении того же микроорганизма в макроорганизм, который уже обладает специфическим гуморальным иммунитетом, микроорганизм фиксирует на своей мембране специфические антитела (например, IgG), а комплекс антиген-антитело фиксирует и активирует комплемент с образованием активного фактора С3b. Этот процесс называется опсонизацией микроорганизма. Комплекс, состоящий из микроорганизма, антитела и С3b, связывается с рецепторами для Fc и С3b на мембране макрофагов и фагоцитируется ими. Таким образом опсонизация облегчает процесс фагоцитоза.

Процесс фагоцитоза проходит в несколько стадий, каждая из которых характеризуется специфическими и неспецифическими механизмами: приближение, прилипание (адгезия), поглощение, внутриклеточное переваривание и экзоцитоз (удаление непереваренных остатков). Сближение фагоцита с обьектом фагоцитоза осуществляется неспецифическим хемокинезом и специфическим хемотаксисом (хемотаксические факторы нейтрофилов и эозинофилов, активированный комплемент, гистамин, эндотоксины). Специфическое действие хемотаксических веществ состоит в уменьшении поверхностного натяжения части мембраны фагоцита, ориентированной к микроорганизму (где концентрация хемотаксических веществ выше), в активации актина и миозина цитоплазмы фагоцита, что инициирует его активное перемещение.

Адгезия (прилипание) микроорганизма к мембране фагоцита осуществляется на основе как неспецифических механизмов (накопление положительно заряженных ионов в воспалительном очаге, увеличение гидрофильности клеточных коллоидов), так и специфических (взаимодействие микроорганизма опсонизированного специфическими антителами и активированным комплементом с соответствующими рецепторами на мембране фагоцита).

Адгезия активирует мембрану фагоцита, а, впоследствии, и актин-миозиновую систему, что способствует формированию псевдоподий. Последовательное взаимодействие рецепторов мембраны фагоцита с антигенами мембраны микроорганизма приводит к его обволакиванию и погружению в цитоплазму фагоцита с образованием фагосомы – фагоцитированной частицы, заключенной в фрагмент мембраны фагоцита. Внутри цитоплазмы фагоцита фагосома сливается с лизосомами фагоцита, формируя новую структуру – фаголизосому. В полости фаголизосомы патогенный агент разрушается при участии кислородзависимых (O₂^- OH^-, Cl^-, OCl^-) либо кислороднезависимых механизмов (катионные белки, лизоцим, протеолитические ферменты).

По окончании этого этапа непереваренные фрагменты микроорганизма удаляются из клетки экзоцитозом.

При хронических специфических инфекциях (например, при туберкулезе) воспаление носит иммунный характер и сопровождается пролиферацией мезенхимальных структур с образованием гранулемы, которая имеет длительное рецидивирующее развитие. При этих формах воспаления в воспалительный очаг мигрируют и затем накапливаются макрофаги, которые осуществляют фагоцитоз, и Т-лимфоциты. Присутствие Т-лимфоцитов иммет двойнй эффект. При первом контакте они осуществляют прямое цитотоксическое действие на микроорганизм или на макрофаги, которые захватили микроорганизмы посредством лимфотоксинов и лизосомальных ферментов.

При повторном контакте с тем же микроорганизмом сенсибилизированные Т-лимфоциты обеспечивают специфические защитные реакции – клеточный иммунитет.

При воспалении, вызванном паразитами больших размеров, которые не могут быть фагоцитированы, происходит присоединение и активирование комплемента по альтернативному пути с образованием активного фрагмента комплемента С3b - опсонизация паразита.Это приводит к эмиграции эозинофилов, которые содержат на своей мембране рецепторы для фрагмента С3b и, таким образом, фиксируются на поверхности опсонизированного паразита. Впоследствии эозинофилы разрушают паразит посредством перфорина (белка, сходного с перфорином натуральных киллеров (NK) и с полиеризированным фрагментом С9 комплемента) либо кислородзависимых механизмов.