Блок информации.

Общие основы наследственности одинаковы для всех живых существ. Для человека характерны все известные типы наследования признаков: доминантный, кодоминантный, рецессивный, аутосомный или сцепленный с половыми хромосомами. Только лишь немногие признаки полностью доминантны. Разделение признаков на доминантные и рецессивные у человека условное. Доминантным или рецессивным является учитываемый признак, а не ген. Доминантность или рецессивность – это наблюдаемое действие генов в конкретных условиях, а не его неизменное свойство. Оценка доминантности или рецессивности может меняться в зависимости от степени формирования фенотипа, контролируемого данным геном. Некоторые доминантные признаки характеризуются умеренными или легкими проявлениями в гетерозиготном состоянии: гетерозигота – особь с двумя различным типами аллелей в определенном его локусе (нормальном и мутантном, находящимися в транс-положении) и летальным эффектом в гомозиготном (гомозигота – особь с аллелями одинакового типа в определенном локусе (нормальном и мутантном, находящемся в транс-положении). Два гомологичных гена, определяющие альтернативные признаки, были названы аллеломорфными. Позднее этот термин сохранился до более сокращённого - аллеля. Аллель – одна из возможных альтернативных форм гена: дикий тип - мутантный. В 1901 году Де Фриз предложил, что различные аллели одного и того же гена возникают в результате внезапных скачкообразных изменений этого гена, которые он назвал мутациями. Аллели способны в результате прямых и обратных мутаций переходить друг в друга.

Множественные аллели представляют собой ряд аллелей одного гена, возникающих в результате различных мутаций в одном и том же участке хромосом и влияющие на одни и те же свойства, но в разной мере. Серией множественных аллелей называют три или более состояний одного локуса, обусловливающие разные фенотипы. Явление множественного аллелизма имеет место в популяциях.

Аллели:

- дикого типа – мутации гена, не затрагивающие его функции;

- доминантный – аллель, одна доза которого достаточна для его фенотипического проявления;

- мутантный – мутация гена, нарушающая его функцию;

- рецессивный – аллель, фенотипически проявляющийся только в гомозиготном состоянии и маскирующийся в присутствии доминантного аллеля.

Тип наследования, при котором одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, достаточно, чтобы болезнь (или признак) могла быть выражена, называется аутосомно-доминатным.

Тип наследования признака или болезни, при котором мутантный аллель, локализованный в аутосоме, должен быть унаследован от обоих родителей, называется аутосомно-рецессивным. Заболевания с данным типом наследования проявляются только у гомозигот. Для большинства болезней этого типа характерно патологическое состояние, не приносящее серьезного ущерба здоровью человека, но у гомозигот, рожденных от двух больных родителей, болезнь протекает обычно тяжелее, чем у гетерозигот.

Функционирование любого гена осуществляется на фоне работы множества других генов, участвующих в выполнении определенной функции организма, т.е. в так называемой генной сети. Такие генные сети включают в себя от нескольких десятков до многих сотен координированно функционировающих генов. Например, система кроветворения включает в себя 500-600 генов. Таким образом, когда мы говорим о групповой ответственности гена за те или иные функции, нужно помнить, что внутри определенной группы генов есть такие, которые выполняют всю работу, другие - контролируют, третьи - обеспечивают чисто вспомогательные функции.

Наиболее общим механизмом регуляции дифференциальной активности генов является избирательная активация и репрессия проявления генов в специализированных соматических клетках. Регуляция экспрессии генов количественно неизменного генома может осуществляться на разных этапах пути от генов к белковым продуктам. В клетках эукариот функционируют механизмы регуляции экспрессии генов: избирательный процессинг про-мРНК в ядре, избирательный транспорт иРНК из ядра в цитоплазму. Дальнейшая регуляция дифференциальной активности осуществляется в цитоплазме:

1) стабилизация поступившей в цитоплазму иРНК;

2) обеспечение необходимого уровня и ассортимента активированных аминоацил-тРНК;

3) регуляция скорости трансляции;

4) резкое сокращение периода полужизни иРНК – например, прекращение синтеза эстрогена посредством гормонов;

5) регуляция в ответ на быстрые физиологические изменения - высвобождение пищеварительных ферментов, свертывание крови. Активация этих процессов связана с посттрансляционными изменениями (отщепление пептидов, фосфорилирование специфических белков).

Повышение сложности генома человека связано не просто с увеличением числа белок-кодирующих генов, а с возникновением большого числа новых белков. Мутации таких генов приводят к типичным моногенным болезням в раннем постнатальном или подростковом периодах жизни.

Между аллельными генами существуют взаимодействия следующих типов:

-полное доминирование;

-неполное доминирование;

-кодоминирование;

-сверхдоминирование;

-межаллельная комплементация.

При взаимодействии аллельных генов по типу полного доминирования гомозиготы и гетерозиготы по фенотипу не отличаются, так как белок – фермент доминантного гена полностью подавляет действие белка - фермента рецессивного гена. У человека известно более 583 признаков, которые наследуются по типу полного доминирования: аутосомно-доминантный тип: габсбургская губа (нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот), толстые губы, ахондроплазия, хорея Гентингтона, различные аномалии конечностей (брахидактилия, синдактилия, полидактилия, арахнодактилия), полипоз толстой кишки, слияние нижних молочных резцов, нормальная пигментация кожи, глаз, волос, близорукость, нормальное зрение, катаракта, нормальный слух, нормальное усвоение глюкозы, нормальная свертываемость крови и другие. По аутосомно-рецессивному типу у человека наследуются более 466 признаков: волосы мягкие, прямые, кожа тонкая, альбинизм, алкаптонурия, амавротическая семейная идиотия, болезнь Вильсона, слепота, тонкие губы, нормальное число пальцев, нормальная длина пальцев, отсутствие веснушек, врожденная глухота, нормальный рост, сахарный диабет.

Рецессивный ген может появиться в результате мутации и измененный участок ДНК либо не кодирует белок, либо кодирует белок, лишенный активности, что приводит к нарушению экспрессии рецессивного гена. У особи, гомозиготной по рецессивному аллелю, соответствующий белок не образуется, поэтому обычная экспрессия данного признака невозможна. В ряде случаев рецессивный ген не влияет на жизнеспособность и плодовитость (альбинизм, глухота), но если белок необходим для жизни данного организма, то мутантный ген является в том случае летальным.

Доминантные летальные аллели существуют в генофондах популяций многих видов, но в большинстве случаев они элиминируются, так как вызывают гибель имеющего его организма. Рецессивные летальные гены не проявляются у гетерозиготного организма, вследствие чего они могут передаваться следующим поколениям и довольно широко распространяться в популяциях.

Свойством неполного доминированияобладает ряд генов, вызывающих наследственные аномалии и болезни человека. Их наследование отличается от моногенного и полигенного наследования нормальных и патологических признаков, так как гетерозиготные особи имеют свой фенотип. При взаимодействии генов по типу неполного доминирования гомозиготы и гетерозиготные формы различаются по фенотипу, так как в этом случае белок – фермент доминантного гена неполностью подавляет белок – фермент рецессивного гена, т.е один ген из пары аллелей не обеспечивает образование белкового продукта в достаточном количестве для нормального проявления признака. Соотношение генотипов и фенотипов в потомстве совпадает 1:2:1.

Такие распространенные в популяции человека заболевания как акаталазия, атаксия Фридрейха, цистинурия, анофтальмия, талассемия, серповидно-клеточная анемия, семейная гиперхолестеринемия наследуются по типу неполного доминирования. При серповидно-клеточной анемии у гомозигот развивается тяжелая форма анемии, и они погибают в раннем детском возрасте. Это объясняется присутствием в эритроцитах аномального гемоглобина, обусловленного тем, что под контролем мутантного гена синтезируется полипептидная цепь, в которой в ре зультате замены в кодоне ГУА урацила на аденин синтезируется цепь молеку лы глобина с глютамином, заменившим валин. Замена одной аминокислоты оказывается достаточной, чтобы изменить функциональные свойства НЬ (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Такой аномальный белок плохо связывает кислород. Эритроциты приобретают серповидную форму, склеиваются, тромбируют капилляры и т.д. Синтезируется аномальный белок.

При выработке уменьшенного количества нормального первичного продукта у человека наследуется β- талассемия, акаталазия. Характер таких заболеваний отличается большой вариабельностью. При акаталазии (стоматит рецидивирующий) у гомозигот (аа) в тканях и крови отсутствует фермент каталаза, а у гетерозигот активность ее снижена. Каталаза разрушает перекись водорода, образующуюся в процессе обмена микробной флоры слизистой ротовой полости.

Кодоминированиекак вид межаллельного взаимодействия имеет место при наследовании IV группы крови. Гены, отвечающие за группы крови – i , I^A, I^В занимают идентичные локусы в пределах гомологичных хромосом, а так как в зиготе могут присутствовать два аллеля из трех, возможно несколько комбинаций, детерминирующих четыре фенотипа – I, II, III и IV группы крови. При этом лица с 4-ой группой крови имеют только один генотип - I^AI^В (гетерозигота с двумя доминантными генами). Эритроциты таких индивидуумов имеют оба поверхностных антигена –А и В и взаимодействие этих белков дает новый фенотип. Среди населения стран Европы IV группа крови встречается в 3% случаев.

Сверхдоминированиезаключается в том, что доминантный аллель в гетерозиготном состоянии иногда имеет более сильное проявление, нежели в гомозиготном.