Принципы классификации генов наследственных болезней.

Мутационные повреждения каждого гена уникальны, что связано с особенностями первичной структуры ДНК каждого гена. Мутации многих из них приводят к различным наследственным заболеваниям. Более половины картированных генов клонированы и описаны методами молекулярного анализа. Используя методы ДНК-диагностики условно наследственные болезни можно подразделить на следующие основные группы:

1. Болезни, вызванные точечными мутациями, равномерно распределенными по всей первичной последовательности гена. Мутации на уровне нуклеотидов в виде их замен, делеций, дупликаций, инсерций одного или нескольких нуклеотидов – наиболее обширная группа. Например: семейный рак молочной железы и яичников – картированы и идентифицированы два гена – онкосупрессора BRCA-1(17q) и BRCA-2(13q). Врожденный поликистоз почек –аутосомно-доминантный тип заболевания-мутация в гене RKD-1(16p 13.3) (нонсенс, мелкие делеции, инсерции). Фенилкетонурия – аутосомно-рецессивный тип наследования, дефект гена РАН (однонуклеотидная замена – миссенс, нонсенс и мутации в сайтах сплайсинга). К этой группе заболеваний относятся также муковисцидоз, ахондроплазия, рецессивная форма глухоты. Болезни, обусловленные преимущественно протяженными делециями - миодистрофия Дюшенна-Беккера – сцепленная с полом мышечная дистрофия. Ген миодистрофии Дюшенна (DMD) – один из самых крупных известных генов человека, кодирует белок дистрофин, входящей в состав сарколеммы мышечного волокна. У 60% больных мальчиков в этом гене обнаруживаются делеции.

2. Болезни экспансии. Молекулярные механизмы болезней экспансий зависят от числа и состава нуклеотидов, образующих повторяющиеся единицы и расположения повторов относительно кодирующих участков генома. В связи с этим выделяют болезни экспансии кодирующих и некодирующих повторов.

Болезни экспансии некодирующих повторов обусловлены значительным увеличением длины повторяющихся последовательностей и сопровождаются множественной дисфункцией или дегенерацией различных тканей. Например: синдром Мартина-Белл (синдром ломкой Х-хромосомы). Причина заболевания – увеличение числа триплетных повторов в гене FMRI; нарушается транскрипция, приводящая к дефициту соответствующих белков. Заболевание широко распространено в популяции (1:2000 – 1:5000 всех живорожденных) и является самой частой формой умственной отсталости после болезни Дауна. Впервые этот тип мутации (экспансия тринуклеотидных повторов) обнаружен в 1991 году при молекулярном анализе синдрома X-сцепленной умственной отсталости. К этой группе заболеваний относится атаксия Фридрейха (аутосомно-рецессивный типа наследования – внутриинтронный повтор GAA в генеХ25); миотоническая дистрофия (аутосомно-доминантное заболевание) - мутации 19q13 и 3q21; спиноцеребеллярная атаксия – прогрессирующая атаксия с атрофией мозжечка и оживленными рефлексами, прогрессирующая эпилепсия (аутосомно-рецесивное заболевание) – мутация гена GSTB.

Болезни экспансии кодирующих повторов.Экспансия CAG-повторов, расположенных в кодирующих областях генов человека и кодирующих полиглутаминовые тракты, отмечены при 9 нейродегенеративных заболеваниях – хорее Гентингтона, мышечной атрофии, атаксий и других.

Таким образом, молекулярную основу болезней экспансии составляет рост числа коротких нуклеотидных повторов, приводящих к нарушению функции гена, или появлению необычного белкового продукта, обладающего токсическим действием. Таких болезней насчитывается около 20 (миотоническая дистрофия, атаксия Фридриха, эпилепсия) и встречается только у человека. Все болезни экспансии обладают общими свойствами:

1) повторяющаяся группа нуклеотидов всегда присутствует в норме в соотвтетствующих генах и полиморфна по числу копий;

2) характерен доминантный тип наследования;

3) заболевание начинается только по достижении определенного числа копий;

4) существует прямая корреляция между числом повторов и тяжестью заболевания;

5) нарастание тяжести клинических проявлений заболевания в последующих поколениях;

6) доказано существование четкого сцепления мутантного аллеля с определенной хромосомой.