Антигензависимая дифференцировка Т-лимфоцитов

Наивные Т-лимфоциты, образовавшиеся в тимусе, выходят в периферическую кровь и участвуют в рециркуляции, проходя через периферические лимфоидные органы, ткани и лимфатические сосуды. Фенотип этих клеток либо CD4⁺, либо CD8⁺. Лишь небольшая часть клеток (около 2%) может иметь фенотип CD4⁺CD8⁺ – это незрелые клетки.

Циркулирующие наивные Т-клетки имеют продолжительность жизни от нескольких месяцев до нескольких лет, они постоянно замещаются за счет костномозговых предшественников, которые созревают в тимусе. Кроме того, они постоянно пролиферируют на низком уровне на периферии, замещая погибающие клетки. Этот уровень может повышаться при лимфопении, вызванной той или иной причиной. В возрасте около 60 лет у человека практически прекращается образование новых Т-лимфоцитов в тимусе (возрастная инволюция тимуса). Число циркулирующих наивных Т-лимфоцитов при этом сохраняется практически полностью за счет пролиферации существующего пула этих клеток. Такой механизм приводит к уменьшению репертуара различных по специфичности ТКР клонов Т-лимфоцитов, в том числе способных распознавать инфекцию. Это, однако, отчасти компенсируется за счет того, что с возрастом происходит накопление клеток памяти, специфичных к обычно встречающимся антигенам.

Выживаемость наивных Т-лимфоцитов зависит по крайней мере от двух обстоятельств: во-первых, – это периодическое связывание ТКР со слабой аффинностью с комплексом «антигенный пептид - белок МНС»; во-вторых, необходимо присутствие ИЛ-7, который в организме постоянно продуцируется многими типами клеток.

В периферических органах адаптивной иммунной системы происходит встреча наивных Т-лимфоцитов с антигенами и начинается их антигензависимая дифференцировка.

Антигензависимая дифференцировка Т-лимфоцитов включает четыре основных этапа:

· распознавание антигена функционально незрелыми (наивными) Т-лимфоцитами в кооперации с АПК, которые осуществляют процессинг и представление антигена;

· их ответная реакция на антиген в виде пролиферации и дифференцировки до зрелых эффекторных клеток;

· участие в собственно эффекторной фазе иммунного ответа – нейтрализации и уничтожении антигена;

· формирование Т-клеток памяти.

Каким бы путем антиген ни попал в организм, с током лимфы он перемещается в ближайшие к месту проникновения (регионарные) лимфоузлы, где происходит его поглощение макрофагами (МФ), дендритными клетками (ДК) или В-лимфоцитами с последующей внутриклеточной переработкой (процессингом) и представлением (презентацией) в комплексе с молекулами МНС I или II класса на поверхности АПК. Антигены, образовавшиеся или локализованные в тканях (например, в очаге вирусной инфекции, опухолевого роста и др.), поглощаются незрелыми дендритными клетками (ДК), которые распознают эти антигены с помощью рецепторов врожденного иммунитета (Толл-подобных рецепторов или NOD-рецепторов), активируются, созревают и мигрируют в регионарный лимфоузел, где представляют на своей поверхности для распознавания Т-лимфоцитам процессированный антиген в комплексе с белками МНС (иммуногенный комплекс).

Первая встреча наивных Т-лимфоцитов с антигеном как раз и происходит в периферических лимфоидных органах при контакте с АПК, на поверхности которых антигенные детерминанты (Т-клеточные эпитопы, представляющие собой короткие антигенные пептиды, образованные при внутриклеточном процессинге антигена в АПК) представлены в виде иммуногенного комплекса.

Связывание антигенраспознающего рецептора (ТКР) наивных Т-лимфоцитов с иммуногенным комплексом на поверхности АПК (с участием ТКР, молекул CD3, CD4 или CD8) обеспечивает этим клеткам лишь один, первый, специфический сигнал. Однако для пролиферации и дифференцировки в зрелые эффекторные Т-лимфоциты им необходим еще и второй, костимулирующий сигнал. Этот сигнал обеспечивается ИЛ-1 и другими цитокинами, а также взаимодействием корецептора В7 на поверхности АПК с соответствующим рецептором – белком CD28 – на поверхности наивных Т-лимфоцитов. Получение этих двух сигналов обеспечивает пролиферацию клона с последующей дифференцировкой. Если же клеткой получен только один, первый сигнал, а второй отсутствует, она вступает в апоптоз и погибает.

Примированные CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоциты, получившие оба сигнала, начинают экспрессировать рецепторы к ИЛ-2 и синтезировать сам ИЛ-2, который, воздействуя на ИЛ-2-рецепторы этих клеток (в том числе и аутокринно), стимулирует размножение наивных Т-лимфоцитов, которое длится минимум 5 дней, с последующей дифференцировкой в зрелые эффекторные Т-лимфоциты.

Активированные наивные Т-лимфоциты, вступившие в пролиферацию, на 5-7 день достигают пика своей численности, при этом количество CD4⁺Т-клеток возрастает примерно в 10 000 раз. Количество CD8⁺Т-клеток, которые размножаются еще интенсивнее, при вирусной инфекции, например, может увеличиться в 50 000 раз. Такое быстрое размножение ведет к увеличению лимфоузлов, то есть, к развитию лимфоаденопатии.

Затем размножившиеся Т-клетки дифференцируются в зрелые эффекторные лимфоциты, обладающие необходимыми для уничтожения данного патогена функциональными свойствами (например, к образованию определенных субпопуляций CD4⁺Т-лимфоцитов: Тх1, Тх2, Тх17 или CD8⁺ЦТЛ).

Образовавшиеся в результате пролиферации и дифференцировки наивных Т-лимфоцитов зрелые эффекторные клетки мигрируют в патологические очаги (где находятся антигены, к которым они специфичны) и непосредственно осуществляют их нейтрализацию и уничтожение (CD8⁺ЦТЛ) или индуцируют фагоцитарный тип иммунного ответа (Тх1). Часть эффекторных CD4⁺Т-хелперов перемещается в лимфоидные фолликулы лимфоузла, где, контактируя с В-лимфоцитами, включают и регулируют синтез антител (часть Тх1 и Тх2, которые еще иногда называют фолликулярными Т-хелперами).

Процесс миграции вышедших из периферических лимфоидных органов эффекторных Т-лимфоцитов и их проникновение из крови в периферические ткани, где находится патологический очаг, контролируется целым набором молекул адгезии (адгезинов), среди которых различают семейства селектинов, адрессинов и интегринов. Адгезины экспрессируются как на Т-лимфоцитах, так и на эндотелии кровеносных сосудов периферических тканей. В результате взаимодействия соответствующих молекул адгезии Т-лимфоциты проникают в паренхиму органа.

Эффекторные Т-лимфоциты могут уже самостоятельно распознавать антиген и оказывать на него прямое действие и в отсутствие дополнительных костимулирующих сигналов.

Для того, чтобы пролиферация реагирующего на антиген клона не была чрезмерной, она тормозится, а затем останавливается за счет индукции экспрессии ингибиторного рецептора CTLA-4 на поверхности Т-лимфоцитов. Этот рецептор содержится в цитоплазме Т-клеток и быстро перемещается на их поверхность через 24 часа после их активации через ТКР. CTLA-4, подобно CD28, также связывается с В7, но с гораздо большей аффинностью, чем CD28. Связывание В7/CTLA-4 прерывает активационный сигнал и тормозит пролиферацию клона.

У животных, лишенных гена CTLA-4, развивается обширная лимфопролиферация, сопровождающаяся аутоиммунными поражениями и приводящая к гибели животных вскоре после рождения.

Несколько позднее, чем экспрессия CTLA-4, начинается экспрессия на Т-клетках еще одного ингибиторного рецептора – PD-1 (рецептора для индукции апоптоза – программируемой смерти). Через этот рецептор при взаимодействии его с лигандом PD-1L (который постоянно экспрессируется на низком уровне на многих типах клеток в различных тканях) ингибируется передача активирующих сигналов от ТКР и В7/CD28, и тем самым тормозится и останавливается Т-клеточный ответ.

В конечной стадии адаптивного иммунного ответа численность клона, осуществляющего ответ на данный антиген, снижается, оставляя определенное количество антигенспецифических Т-клеток памяти.

Эти клетки имеют хорошо развитый рецепторный аппарат, экспрессируют в том числе рецепторы к цитокинам и адгезины, поэтому Т-клетки памяти способны быстро реагировать непосредственно на антиген при его повторном попадании в организм. Большинство Т-клеток памяти относятся к хелперной субпопуляции, то есть имеют фенотип CD4⁺. Они рестриктированы по белкам МНС II класса.

Продолжительность жизни клеток памяти варьирует от нескольких месяцев до нескольких десятков лет. Их выживаемость поддерживается за счет ИЛ-7. Для поддержания выживаемости CD8⁺ЦТЛ памяти необходимы ИЛ-7 и ИЛ-15. CD8⁺Т-клетки памяти являются более долгоживущими, чем CD4⁺Т-клетки памяти. Например, CD8⁺Т-клетки памяти, образующиеся при вакцинации против кори, могут иметь продолжительность свыше 30 лет. Продолжительность жизни клеток памяти к определенным антигенам генетически детерминирована как для вида в целом, так и для отдельных индивидуумов.

Т-клетки памяти, в частности, обеспечивают иммунитет – невосприимчивость организма к инфекции при повторном попадании инфекционных агентов в организм.

Формирование Т-клеток памяти лежит в основе механизма вакцинации против большинства вирусных инфекций.

Различают 2 типа Т-клеток памяти: центральные и эффекторные. Центральные Т-клетки памяти при повторном поступлении антигена в организм, распознав его, пролиферируют, чтобы сформировать пул новых эффекторных Т-лимфоцитов. Поэтому вторичный ответ на антиген с участием этих клеток развивается не раньше, чем на 3-4 день.

Эффекторные Т-клетки памяти после повторного контакта с антигеном способны к немедленной активации и поэтому осуществляют ответ на антиген практически сразу после его повторного попадания в организм.