Основные функции Тх1

· Выделяя ИЛ-2, Тх1 аутокринно стимулируют собственную пролиферацию, тем самым увеличивается численность клона, участвующего в ответе на данный антиген.

· С помощью ИЛ-2 и IFN-γ Тх1 индуцируют клеточный тип иммунного ответа, так как эти цитокины вызывают пролиферацию и дифференцировку CD8⁺цитотоксических лимфоцитов и NK-клеток, которые осуществляют соответственно специфическое и неспецифическое цитотоксическое действие на антигенно чужеродные клетки (зараженные вирусами, мутантные, опухолевые, клетки чужеродных трансплантатов и др.). CD8⁺ ЦТЛ и NK-клетки синтезируют дополнительные количества IFN-γ, что по принципу положительной обратной связи усиливает образование Тх1.

· С помощью ИЛ-2 и IFN-γ Тх1 обеспечивают В-лимфоцитам пролиферативно-дифференцировочный сигнал и инициируют тем самым начальные этапы их антигензависимой дифференцировки. Индуцируется первичный гуморальный ответ на тимусзависимые антигены. Вначале под влиянием ИЛ-2 включается синтез IgM, затем IFN-γ вызывает синтез комплементактивирующего IgG (1, 3).

· ИЛ-2 и IFN-γ, синтезируемые Тх1, подавляют образование Тх2 и их функции, то есть, Тх1 являются супрессорами по отношению к Тх2.

· Тх1 с помощью IFN-γ, TNF-β, ИЛ-8 (хемотаксин), макрофагвооружающего фактора (MAF), ИЛ-3, ГМ-КСФ, фактора, угнетающего миграцию макрофагов (ФУМ), и некоторых других цитокинов вызывают мобилизацию и активацию макрофагов, которые осуществляют фагоцитарный тип иммунного ответа.

Фагоцитарный тип иммунного ответа возникает тогда, когда цитотоксическое действие CD8⁺ЦТЛ невозможно или неэффективно. Если учесть, что CD8⁺ЦТЛ могут вызвать гибель только тех клеток, на поверхности которых экспрессированы МНС-антигены, становится понятно, что они не могут убить бактерии, вирусы и, разумеется, не могут вызвать разрушение белковых антигенных молекул. Если против данного антигена мало эффективным оказывается и действие антител, то очевидно, что решающим в защите организма от антигенов такого рода может быть только участие макрофагов. Фагоцитарный тип иммунного ответа развивается в первую очередь при инфекциях, вызванных внутриклеточными формами бактерий (туберкулез, бруцеллез, лепра); при инфекциях, вызванных микоплазмами и уреаплазмами; при хламидийной и хеликобактерной инфекциях. Этот тип ответа развивается в ряде случаев и при попадании в организм некоторых белковых антигенов.

Рассмотрим несколько более подробно основные этапы фагоцитарного ответа. В очаге реакции, где находится антиген, образовавшиеся в результате антигензависимой дифференцировки Тх1 выделяют целый ряд цитокинов.

ИЛ-2 аутокринно стимулирует пролиферацию Тх1, увеличивая численность клона, реагирующего на антиген, и повышая тем самым эффективность защитной реакции. ИЛ-3 и ГМ-КСФ индуцируют дополнительное образование клеток моноцитарно-макрофагального ряда в костном мозге. Вновь образованные макрофаги под влиянием ИЛ-8 и TNF-β, повышающего проницаемость сосудов, мигрируют из крови в очаг реакции, где остаются и начинают функционировать, так как ФУМ подавляет их подвижность. Таким образом происходит инфильтрация очага реакции мононуклеарными клетками – лимфоцитами и макрофагами.

Затем под влиянием IFN-γ происходит активация биохимических процессов в макрофагах: активируется процесс образования фаголизосом, повышается активность лизосомальных и окислительно-восстановительных ферментов. Последние стимулируют так называемый дыхательный взрыв – образование кислородных радикалов и окиси азота, оказывающих бактерицидное действие. Это способствует активации внутриклеточного уничтожения возбудителей, персистирующих в макрофагах, что очень важно для повышения защиты организма от возбудителей таких заболеваний, как туберкулез, бруцеллез или лепра.

Под влиянием IFN-γ повышается экспрессия Fc-рецепторов на макрофагах, что стимулирует фагоцитоз; на их поверхности возрастает и экспрессия молекул МНС II класса, что усиливает процессинг антигенов и дополнительно стимулирует образование Тх1.

IFN-γ стимулирует также синтез провоспалительных цитокинов (цитокинов, участвующих в развитии воспалительного процесса), прежде всего, ИЛ-1, ИЛ-6, 8, 12, ФУМ, TNF-α.

Активированные IFN-γ и MAF макрофаги начинают также синтезировать IFN-α, обладающий сильной противовирусной и противоопухолевой активностью. TNF-α совместно с IFN-α аутокринно активируют макрофаги, что дополнительно повышает их внутриклеточную бактерицидность.

Синтезируемый Тх1 TNF-β, называемый еще лимфотоксином, и синтезируемый макрофагами TNF-α вызывают за счет апоптоза гибель инфицированных макрофагов, опухолевых и зараженных вирусами клеток. Это приводит к выделению части возбудителей в окружающую среду. Там они захватываются другими, вновь мигрировавшими в очаг макрофагами, которые их перерабатывают, представляют новым Тх0, после чего образуются дополнительные количества Тх1. В результате защитная реакция против возбудителя значительно возрастает.

Тх1 выделяют также факторы, повышающие проницаемость сосудов, и факторы, стимулирующие пролиферацию фибробластов и синтез коллагена в этих клетках, что способствует развитию пролиферативного воспаления в окружающей ткани и образованию вокруг очага возбудителя соединительнотканной капсулы – его осумковыванию. Таким образом индуцируется развитие гранулем, туберкулом, сифилом и т.п.

Таким образом, весь описанный комплекс реакций, индуцированных Тх1, вызывает, мощную стимуляцию макрофагальной системы. Поэтому этот тип адаптивного клеточного ответа в последнее время и стали называть фагоцитарным.

Участие Т-лимфоцитов и макрофагов характерно для IV типа реакций гиперчувствительности по классификации Кумбса и Джелла. Тх1 играют ведущую роль в этом процессе, так как с помощью выделяемых ими цитокинов способствуют генерации CD8⁺цитотоксических лимфоцитов, мощно активируют макрофаги и способствуют развитию пролиферативного воспаления. В связи с этим Тх1 в последнее время стали обозначать как Тгзт (Т-эффекторы гиперчувствительности замедленного типа), или CD4⁺-Т-клетки воспаления.

Суммируя вышеизложенное, приводим перечень основных эффектов, оказываемых цитокинами, выделяемыми Тх1:

ИЛ-2:

- митогенный эффект – обеспечивает размножение лимфоцитов и стимулирует их дифференцировку: Тх1 (аутокринно), CD8⁺ЦТЛ, NK-клеток; В-лимфоцитов, индуцируя начальные этапы синтеза антител (синтез IgM);

- подавляет образование Тх2, ингибирует синтез лимфокинов Тх2: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10.

IFN-γ:

- активация МФ: дыхательный взрыв, повышение внутриклеточной бактерицидности; индукция синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, TNF-α, ФУМ);

- индукция экспрессии белков МНС II класса на АПК, что стимулирует антигенпредставляющую функцию МФ;

- повышение экспрессии Fc-рецепторов на МФ, стимулирующее фагоцитоз;

- стимуляция дифференцировки CD8⁺ЦТЛ и NK-клеток;

- индукция переключения синтеза Ig с IgM на IgG (1,3);

- подавление образования Тх2;

- подавление репликации вирусов;

- подавление роста опухолевых клеток.

TNF-α и TNF-β:

- активация макрофагов; миграция МФ из кровеносных сосудов в очаг реакции;

- цитотоксичность по отношению к инфицированным МФ. Бактерии из разрушенных МФ поглощаются новыми МФ, что усиливает ответ;

- индуцируют апоптоз опухолевых, инфицированных вирусами и других чужеродных клеток.

ИЛ-3 и ГМ-КСФ:

- индукция образования МФ в костном мозге;