Свои функции Тх17 осуществляют с помощью продукции провоспалительных цитокинов: ИЛ-17, ИЛ-6, TNF-α.

На поверхности Тх17 имеются рецепторы к воспалительным хемокинам и рецептор к ИЛ-23. Этот цитокин обеспечивает выживаемость Тх17, его синтезируют активированные патогенами через Толл-подобные рецепторы ДК и МФ.

ИЛ-17присоединяется к рецепторам на стромальных клетках, на клетках эпителия и эндотелия сосудов, на тканевых МФ, стимулируя их к продукции ИЛ-6, воспалительных хемокинови гемопоэтических ростовых факторов Г-КСФ и ГМ-КСФ. В совокупности эти цитокины способствуют развитию воспаления, стимулируя образование нейтрофилов и моноцитов в костном мозге и их перемещение в очаги воспаления, где они осуществляют фагоцитоз и киллинг инфекционных микроорганизмов.

ИЛ-6, выделяемый Тх17 и другими клетками, вовлеченными в Тх17-зависимый ответ, аутокринно и паракринно стимулирует образование новых Тх17. Совместно с TNF-α стимулирует развитие локального острого воспаления в очаге инфекции или некроза.

Цитокины ИЛ-12, IFN-γ и ИЛ-4 ингибируют образование Тх17.Это свидетельствует о том, что образовавшиеся в результате примирования наивных CD4⁺Т-лимфоцитов Тх1 и Тх2 способствуют ограничению и локализации острого воспалительного процесса, индуцированного Тх17.

Со временем находящиеся в очаге воспаления нейтрофилы подвергаются апоптозу и поглощаются МФ. Это приводит к снижению секреции МФ ИЛ-23, что снижает выживаемость Тх17 и выделение этими клетками ИЛ-17. В результате прекращается дополнительное образование нейтрофилов в костном мозге, и после завершения элиминации патогенов уровень этих клеток в периферической крови возвращается к нормальным значениям.

Важная роль Тх17 в защите организма от некоторых патогенов иллюстрируется результатами экспериментальных исследований на мышах, лишенных гена, кодирующего ИЛ-17. Эти животные оказались высоко чувствительными к ряду бактериальных и грибковых инфекций.

При нарушениях регуляции функций Тх17 эти клетки могут вызывать хроническое воспаление. Показано, что Тх17 вовлечены в патогенез экспериментальных артритов у мышей, а также участвуют в патогенезе аутоиммунного энцефаломиелита (экспериментальная модель рассеянного склероза человека).

Уровень ИЛ-17 повышен при многих воспалительных заболеваниях человека, в том числе при ревматоидном артрите, неспецифическом язвенном колите и при бронхиальной астме.

Регуляторные CD4⁺Т-лимфоциты

Среди CD4⁺Т-лимфоцитов, к которым принадлежат все Т-хелперы, недавно была обнаружена субпопуляция регуляторных Т-лимфоцитов, которые, в отличие от Т-хелперов, могут подавлять пролиферацию и активацию других субпопуляций Т-лимфоцитов. Эти клетки получили название регуляторных Т-лимфоцитов.

Регуляторные CD4⁺Т-лимфоциты (Трег. лимфоциты)имеют фенотип CD4⁺25⁺FoxP3⁺. В отличие от CD4⁺Т-хелперов, Трег. лимфоциты подавляют адаптивный иммунный ответ, так как обладают супрессорной активностью по отношению к эффекторным Т-лимфоцитам той же специфичности (Тх1, CD8⁺ЦТЛ), а также по отношению к ДК, которые осуществляют представление этих антигенов и активацию распознающих антиген Т-лимфоцитов. Супрессия, осуществляемая Трег. лимфоцитами, является антигенспецифической, так как зависит от активации этих клеток через ТКР.

Существует как минимум два механизма супрессии, осуществляемой Трег. лимфоцитами: прямой, при непосредственном контакте Трег. лимфоцитов с эффекторными Т-клетками этой же специфичности, а также дистанционный, который осуществляется с помощью цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-4, TGF-β и др.).

Выделяемый Трег. лимфоцитами ИЛ-10 подавляет активацию и все функции ДК и МФ, в том числе продукцию ими ИЛ-12, что, в свою очередь, подавляет активацию NK-клеток, продуцирующих IFN-γ. Снижение продукции ИЛ-12 и IFN-γ приводит к подавлению дифференцировки Тх1 и их функций. ИЛ-10 и ИЛ-4 оказывают также прямое ингибирующее действие на дифференцировку Тх1, что, в свою очередь, снижает активацию Тх1, NK-клеток и дифференцировку CD8⁺ЦТЛ.

TGF-β, продуцируемый Трег. лимфоцитами, аутокринно стимулирует дифференцировку так называемых индуцированных регуляторных Т-лимфоцитов, о которых будет сказано ниже.

При прямом механизме супрессии Трег. лимфоциты, взаимодействуя с эффекторными Т-лимфоцитами, выделяют грэнзим В, вызывающий апоптоз этих клеток.

Большинство Трег. лимфоцитов являются аутореактивными Т-клетками, которые, как уже было сказано выше, дифференцируются в процессе отрицательной селекции в тимусе. Их еще называют центральными Т-регуляторными лимфоцитами (цТрег. лимфоциты).

Образование центральных Трег. лимфоцитов является альтернативой гибели аутореактивных CD4⁺Т-лимфоцитов при контакте их ТКР с высокой степенью аффинности к комплексам «собственный пептид-белки МНС II класса», этот процесс индуцируется благодаря экспрессии фактора транскрипции FoxP3.

Образовавшиеся в тимусе цТрег. лимфоциты с фенотипом CD4⁺25⁺FoxP3⁺ выходят на периферию и там участвуют в формировании периферической толерантности, подавляя пролиферацию и активность аутореактивных клонов Т-лимфоцитов.

Экспериментальные исследования на животных показали, что Т-лимфоциты с фенотипом CD4⁺25⁺FoxP3⁺ подавляют развитие аутоиммунных заболеваний, таких как экспериментальный аллергический энцефаломиелит и экспериментальный аутоиммунный диабет.

Подробнее механизмы периферической толерантности изложены далее, в главе «Иммунологическая толерантность».

Существуют также так называемые индуцированные регуляторные Т-лимфоциты (иТрег. лимфоциты), которые могут образовываться из наивных CD4⁺Т-лимфоцитов на периферии при их примировании в условиях хронической антигенной стимуляции в присутствии TGF-β, который индуцирует экспрессию фактора транскрипции FoxP3, стимулируя превращение наивных CD4⁺Т-клеток в индуцированные Трег. лимфоциты. Поддерживает выживаемость иТрег. лимфоцитов, стимулируя их пролиферацию, ИЛ-2, продуцируемый наивными CD4⁺Т-лимфоцитами.

Индуцированные Трег. лимфоциты, в отличие от центральных Трег. лимфоцитов, часто не являются аутореактивными. Они обычно образуются в ответ на чужеродные белки, которые присутствуют в очагах хронической инфекции, и ингибируют пролиферацию и активацию клонов Т-лимфоцитов, специфичных к этим чужеродным белкам.

Подобно центральным Трег. лимфоцитам, иТрег. лимфоциты экспрессируют CD4, 25 и FoxP3, кроме того, они экспрессируют рецептор GITR, относящийся к семейству рецепторов для TNF.

Экспериментально образование иТрег. лимфоцитов показана у животных с хроническими инфекционными заболеваниями, такими как туберкулез и шистоматоз, а также у животных с большой массой опухолей. Предполагается, что в таких случаях образование иТрег. лимфоцитов может служит для ограничения патологических очагов, чтобы не было гиперэргического ответа за счет пролонгированной активации эффекторных Т-лимфоцитов.

Заслуживает внимания тот факт, что при инфекциях ИЛ-6 (выделяемый ДК и МФ при их активации патогенами через TLR, а также другими типами клеток, активированными под влиянием Тх17) блокирует индукцию FoxP3, подавляя образование иТрег. лимфоцитов и одновременно стимулируя дифференцировку Тх17. Таким образом, по-видимому, существует механизм, с помощью которого подавляется образование иТрег. лимфоцитов в условиях инфекционного воспаления, когда необходимы нейтрофилы, привлекаемые в очаг реакции Тх17.

Ингибирующее действие иТрег. лимфоцитов обеспечивает их регуляторное влияние на Т-клеточный адаптивный ответ, предотвращая чрезмерную пролиферацию и активацию эффекторных Т-лимфоцитов. Так, иТрег. лимфоциты могут предотвращать сильное повреждение тканей в очагах хронической инфекции и опухолевого роста, а также ограничивать развитие аутоиммунного воспаления и гиперэргического иммунного ответа при инфекции (например, при гепатите В).

Знание механизмов индукции и супрессии дифференцировки регуляторных Т-лимфоцитов может иметь клиническое применение. Удаление или подавление иТрег. лимфоцитов, ингибирующих ответ на опухолевые антигены, может стимулировать развитие противоопухолевого иммунитета. Напротив, повышение супрессорной активности Трег. лимфоцитов определенной специфичности может быть полезным в лечении аллергических и аутоиммунных заболеваний, а также для подавления реакций отторжения при пересадках органов и тканей.

Наивный CD4⁺Т-лимфоцит

ИЛ-12 IFN-γ ИЛ-6 TGF-β TGF-β ИЛ-2 ИЛ-4 TGF-β