Субпопуляции специализированных лимфоцитов

К специализированным лимфоцитам относятся NK-клетки, NKT-клеткии γδТ-лимфоциты, которые по целому ряду свойств скорее принадлежат к клеткам врожденного иммунитета, так как продуцируют провоспалительные цитокины и оказывают цитотоксическое действие вскоре после распознавания чужеродных клеток, осуществляя быструю защиту организма. Они имеют общие черты как с клетками врожденного иммунитета (из-за способности к быстрому осуществлению эффекторной функции), так и с клетками адаптивной иммунной системы (главным образом с Т-лимфоцитами).

Несмотря на то, что эти клетки являются лимфоцитами, они не имеют клональной специфичности, пролиферация и дифференцировка не являются обязательным этапом их ответа на патогены, не происходит и формирования клеток памяти. Таким образом, специализированные лимфоциты лишены основных свойств, характеризующих клетки адаптивного иммунитета – Т- и В-лимфоциты.

Тем не менее, они обладают рядом характеристик, свойственных Т-лимфоцитам. Эти клетки могут иметь общие с Т-лимфоцитами CD-антигены, а также сходное строение антигенраспознающих рецепторов, хотя их рецепторы характеризуются гораздо меньшим разнообразием, чем рецепторы Т-лимфоцитов.

Лиганды, которые могут стимулировать рецепторы специализированных лимфоцитов, часто состоят из консервативных молекулярных структур патогенов и собственных структур организма, в том числе классических и неклассических молекул МНС (интактных или модифицированных) или подобных им по строению белков патогенов (в первую очередь вирусов). Многие из активирующих лигандов, распознаваемых специализированными лимфоцитами, являются углеводами, гликолипидами и малыми непептидными антигенами, которые не распознаются Т-лимфоцитами. Некоторые из этих лигандов могут являться собственными структурами организма, которые модифицированы воспалением или повреждениями клеток, возникающими при вирусной инфекции, при повреждениях ДНК, под воздействием провоспалительных цитокинов и т.п. Таким образом,специализированные лимфоциты могут прямо отвечать на инвазию патогенов, а также на клеточное повреждение или активацию,развивающиеся вследствие этой инфекции.

Помимо активационных рецепторов, специализированные лимфоциты обычно экспрессируют различные ингибиторные рецепторы, которые модулируют порог их активации, защищая таким образом от чрезмерной, а также от неадекватной активации в отсутствие тканевого повреждения или инвазии патогена.

По времени развития ответа на патогены популяция специализированных лимфоцитов, присутствующих в крови, лимфоидных органах и в тканях организма, находится между клетками врожденного и адаптивного иммунитета. Первые развивают защитный ответ в течение минут и часов, Т-клеточный адаптивный иммунный ответ формируется к 5-7 дню, в то время как специализированные лимфоциты осуществляют защиту против патогенов спустя несколько часов или через 1-3 дня после их распознавания.

Натуральные киллеры (NK-клетки)

NK-клетки – это большие гранулярные лимфоциты, принадлежащие к системе врожденного иммунитета. Они не относятся ни к Т-, ни к В-лимфоцитам, поэтому их еще называют нулевыми лимфоцитами. NK-клетки образуются в костном мозге из общих предшественников с Т-лимфоцитами под влиянием ИЛ-15. На поверхности NK-клеток имеется маркерный дифференцировочный антиген CD56. Субпопуляция NK-клеток с фенотипом CD56⁺16⁺, имеющих поверхностный Fc-рецептор к IgG, участвует в осуществлении антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ). Среди мембранных молекул, экспрессируемых NK-клетками, находятся молекулы CD2 (характерные для Т-лимфоцитов), а также β-цепь рецептора для ИЛ-2, однако они не экспрессируют ТКР и белок CD3. На NK-клетках отсутствуют и иммуноглобулиновые рецепторы В-лимфоцитов, а также характерные CD-маркеры этих клеток.

Таким образом, для большинства NK-клеток характерен фенотип: CD56⁺16⁺ CD2⁺ CD3^-. Существует две субпопуляции NK-клеток: с высоким уровнем экспрессии CD56 и с низким уровнем экспрессии CD56. Первая субпопуляция в большей степени специализирована на осуществлении цитотоксической функции, а вторая – на продукции цитокинов.

NK-клетки оказывают неспецифическое цитотоксическое действие на широкий спектр опухолевых клеток и на клетки, инфицированные многими вирусами и некоторыми внутриклеточными патогенами. В периферической крови содержание NK-клеток составляет от 5 до 10% от всех лимфоцитов периферической крови.

NK-клетки не проходят дифференцировку в тимусе, они выходят из костного мозга в кровь и затем мигрируют в ткани, где осуществляют врожденную иммунную защиту, называемую естественной цитотоксичностью, которая особенно важна для защиты организма от вирусов и опухолей.

Во время инфекции или опухолевого роста NK-клетки привлекаются в очаг патологии и активируются цитокинами и хемокинами, секретируемыми другими клетками врожденного иммунитета, в первую очередь гранулоцитами, или вирус-инфицированными клетками других тканей в очаге инфекции. Особенно важную роль в этом играют интерфероны I типа (IFN-α IFN-β), ИЛ-15 и ИЛ-12. IFN-ы I типа, которые продуцируются клетками многих типов в ответ на инфицирование вирусами, являются сильными активаторами NK-клеток, включая клеточно-опосредованную неспецифическую цитотоксичность и продукцию ими цитокинов.

ИЛ-15 совместно с ИЛ-12 (который продуцируют активированные дендритные клетки и макрофаги) индуцируют секрецию NK-клетками значительных количеств IFN-γ. Другие цитокины, продуцируемые в очаге инфекции макрофагами и эпителиальными стромальными клетками, такие как ИЛ-1,6,18, TNF-α и др., усиливают осуществляемый NK-клетками ответ.

В свою очередь, IFN-γ, секретируемый NK-клетками, активирует макрофаги, стимулируя их фагоцитарную и микробицидную активность и повышая продукцию провоспалительных цитокинов, и оказывает противовирусное действие в очаге инфекции. После привлечения с помощью хемокинов и воспалительных цитокинов NK-клеток в лимфоузлы выделяемый ими IFN-γ способствует дифференцировке наивных Т-клеток в сторону образования Тх1, одновременно подавляя образование Тх2 и их функции. Таким образом, продуцируя ряд иммунологически важных цитокинов, NK-клетки играют важную роль в иммунной регуляции, влияя как на врожденный, так и на адаптивный иммунный ответ.

Активированные NK-клетки синтезируют также TNF-α (индуцирующий апоптоз клеток-мишеней), ИЛ-24 (аутокринно индуцирующий синтез TNF-α и IFN-γ), ИЛ-32 (член семейства ИЛ-1, провоспалительный цитокин и индуктор синтеза TNF-α), а также ИЛ-13 и ИЛ-26 (член семейства ИЛ-10), которые являются противовоспалительными цитокинами, подавляют осуществляемый Тх1-ответ и стимулируют синтез IgE.