Клетки-мишени

NK-клетки осуществляют распознавание потенциальных клеток-мишеней, используя специальные клеточные рецепторы, с помощью которых они опознают аномалии клеточной поверхности, такие как снижение или отсутствие экспрессии молекул МНС I класса, необычный профиль поверхностных антигенов, экспрессированных на некоторых опухолевых и инфицированных вирусами клетках, а также повышенное содержание индуцированных клеточным повреждением молекулярных мишеней на клеточной поверхности.

Детектирование клеток-мишеней NK-клетки осуществляют с помощью двух типов рецепторов – активационных и ингибиторных.

Осуществление цитотоксического действия на опухолевые и инфицированные вирусами клетки требует прямого контакта атакующих NK-клеток и клеток-мишеней. Для этого NK-клетки должны обладать механизмом, направляющим их цитотоксическое действие на аномальные клетки и защищающим нормальные. Выполнение этого двойного требования и обеспечивается двумя наборами рецепторов: ингибиторными и активационными.

Ингибиторные рецепторыподавляют цитоксическое действие NK-клеток путем связывания с белками МНС I класса или другими поверхностными молекулами, постоянно экспрессирующимися на нормальных здоровых клетках.

Активационные рецепторы, напротив, индуцируют цитотоксическое действие NK-клеток путем связывания с молекулярными структурами, которые индуцируются клеточным повреждением или кодируются встроенными в геном клетки-мишени генами вирусов или онкогенами.

У человека ингибиторные и активационные рецепторы относятся к суперсемейству иммуноглобулинов и называются KIR-рецепторами (от Killer cell-Ig-like Receptors). KIR-рецепторы NK-клеток являются разновидностью так называемых паттерн-распознающих рецепторов (ПРР) врожденного иммунитета, к которым также относятся Толл-подобные рецепторы и NOD-рецепторы. KIR-рецепторы кодируются генами, расположенными в 19-й паре хромосом. В их составе содержится 2 или 3 внеклеточных домена и несколько внутриклеточных, с помощью которых (в зависимости от их структуры) KIR-рецепторы могут подавлять или активировать цитотоксичность NK-клеток. У мышей аналогом KIR-рецепторов являются лектиноподобные рецепторы.

Активация NK-клеток определяется суммарным воздействием на эти клетки активационных и ингибиторных рецепторов, величина этой активации определяется динамическим балансом активирующих и ингибирующих сигналов, обеспечиваемых через эти рецепторы.

Ингибиторные KIR-рецепторы распознают различные варианты полиморфных молекул МНС I класса, а также подобные им по строению вирусные белки.Так как практически все клетки экспрессируют молекулы МНС I класса, ингибирование цитотоксической функции NK-клеток через эти рецепторы является одним из наиболее важных механизмов для предотвращения разрушения нормальных клеток организма NK-клетками. Снижение или полное отсутствие экспрессии молекул МНС I класса (характерное для опухолевых клеток и клеток, инфицированных некоторыми вирусами, которые блокируют эту экспрессию) уменьшает или полностью отменяет ингибирующий сигнал. Это смещает баланс в сторону преобладания активационных сигналов, что стимулирует цитотоксичность NK-клеток.

Таким образом, активационный порог NK-клеток в конечном счете определяется уровнем экспрессии молекул МНС I класса на клетках хозяина. Клетки, экспрессирующие нормальные уровни неизмененных молекул МНС I класса, как правило, избегают всех видов цитотоксического действия NK-клеток.

Активационные KIR-рецепторы более многочисленны, чем ингибиторные. Основные активационные рецепторы NK-клеток распознают либо собственные модифицированные повреждением молекулы, либо белки, кодируемые вирусными генами или онкогенами.

Одной из важных групп индуцированных клеточным повреждением лигандов активационных KIR-рецепторов являются молекулы МНС I класса, экспрессия которых нарушена повреждением или стрессом, а также связанные с молекулами МНС I класса стресс-индуцированные белки.

Другая группа лигандов представлена вирусными белками (такими как гемагглютинины вируса гриппа), продуктами онкогенов, а также пептидами патогенов, например, M. tuberculosis. В этой роли могут также выступать МНС-подобные вирусные белки.

Дополнительные сигналы, активирующие NK-клетки, могут быть обеспечены цитокинами, в первую очередь IFN-α, β, TNF-α, ИЛ-12 и ИЛ-15. Активации NK-клеток при вирусной инфекции может способствовать также наличие TLR3 рецепторов в их цитоплазме.

Дефицит активационных сигналов, снижая цитотоксическую функцию NK-клеток, может способствовать развитию рака, вирусных инфекций и накоплением в организме поврежденных, нефункциональных клеток. В то же время дефекты ингибиторной сигнализации могут вести к индукции цитотоксической активности NK-клеток против нормальных клеток организма хозяина.

В генетических исследованиях установлено, что определенные комбинации KIR-рецепторов и белков МНС хозяина ассоциированы с репродуктивными нарушениями, такими как частые спонтанные выкидыши или преэклампсия. Некоторые комбинации KIR-МНС способны замедлить прогрессию определенных инфекционных заболеваний, таких, например, как СПИД и цитомегаловирусная инфекция. Установлено также, что одни комбинации KIR-МНС ускоряют прогрессию опухолей цервикального канала, индуцированных вирусом папилломы, другие, напротив, замедляют ее. Выявлены определенные комбинации KIR-МНС, способствующие прогрессии злокачественной меланомы.

Показано, что некоторые комбинации KIR-МНС коррелируют со снижением ингибиторных сигналов и ведут к более быстрому и интенсивному развитию таких аутоиммунных заболеваний, как диабет I типа и псориатический артрит.

Натуральные киллерные Т-клетки (NKT-клетки)

NKT-клетки – это специализированные Т-лимфоциты с фенотипом CD3⁺2^-ТКР⁺CD56⁺16⁺, принадлежащие по большинству своих характеристик к системе врожденного иммунитета. Они образуются в тимусе в результате положительной селекции незрелых корковых CD4⁺8⁺ Т-клеток наряду с субпопуляцией CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток под влиянием ИЛ-7 и ИЛ-15. В отличие от CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов, NKT-клетки рестриктированы по белкам CD1d, которые кодируются генами, локализованными в I-й хромосоме человека, и не относятся к классическим МНС-белкам. Развитие NKT-клеток требует также наличия гликосфинголипида iGb3 (изоглоботригексозилкерамида). На своей поверхности NKT-клетки содержат KIR-рецепторы, аналогичные таким же рецепторам NK-клеток.

NKT-клетки получили свое название от англ. Natural killer T-cells – натуральные киллерные Т-клетки, так как они одновременно обладают характеристиками как Т-лимфоцитов, так иNK-клеток. В периферической крови содержится около 2% NKT-клеток от общего количества лимфоцитов. С током крови NKT-клетки попадают в различные органы, в первую очередь в легкие и печень, где их концентрация максимальна и составляет около 10% от всех лимфоцитов, находящихся в органе.

Сходство NKT-клеток с Т-лимфоцитами заключается в том, что они экспрессируютна своей поверхности антигенраспознающие рецепторы αβТКР и один из маркеров Т-лимфоцитов корецептор CD3.

Помимо сходства, по ряду характеристик NK-клетки отличаются от Т-лимфоцитов:

· α- и β-цепи ТКР человеческих NKT-клеток являются инвариантными, так как содержат только одну комбинацию генов, кодирующих α- и β-цепи: Vα24-Jα18 и Vβ11; поэтому большинство NKT-клеток, экспрессирующих эту αβТКР-комбинацию, называют еще инвариантными (или классическими) NKT-клетками; иначе говоря, в отличие от Т-лимфоцитов, NKT-клетки не формируют набора различных по специфичности клонов;

По многим характеристикам NKT-клетки имеют сходство с NK-клетками:

· как и NK-клетки, они экспрессируют поверхностные молекулы CD56 и CD16, а также содержат KIR-рецепторы;

· осуществляют немедленный неспецифический ответ на патогены,который заключается в цитотоксическом действии на те же группы клеток-мишеней, что и NK-клетки;

· при активации осуществляют быструю секрецию цитокинов, в частности, IFN-γ, TNF-α; в процессе дегрануляции выделяют перфорини грэнзимы;

· с помощью цитокинов участвуют в индукции и регуляции адаптивного иммунного ответа и регулируют функции клеток врожденного иммунитета.

По ряду параметров, однако, NKT-клетки отличаются от NK-клеток:

· экспрессируя ТКР и белок CD3, они не экспрессируют CD2, имеющийся на NK-клетках; благодаря экспрессии ТКР и CD3 их нельзя отнести к нулевым лимфоцитам, какими являются NK-клетки;

· способны к распознаванию гликолипидных антигенов собственного организма с помощью ТКР, чего не могут делать NK-клетки (и «классические» Т-лимфоциты);

· продуцируют цитокины ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-10, не характерные для NK-клеток, благодаря чему могут участвовать в индукции Тх2-ответа и подавлять Тх1 ответ.