Клетки-супрессоры в иммунном ответе

В первой половине 1980-х годов было установлено, что некоторые Т-лимфоциты могут выполнять супрессорную функцию. Считалось, что супрессорное действие на реакции клеточного и гуморального адаптивного иммунитета оказывают Т-клетки с фенотипом CD8⁺. Долгое время субпопуляцию CD8⁺ Т-лимфоцитов называли киллерно/супрессорной. Считалось, что CD8⁺ Т-супрессоры участвуют в регуляции иммунного ответа, а также играют ведущую роль в механизмах иммунологической толерантности. Соотношение CD4⁺/CD8⁺ Т-клеток называли хелперно-супрессорным (или иммунорегуляторным) индексом. Во многих работах повышение соотношения CD4⁺/CD8⁺ при аллергических и аутоиммунных заболеваниях трактовалось как следствие снижения супрессорного потенциала и повышения числа и активности хелперных клеток. В свете современных данных эти выводы могут служить типичным примером неверного истолкования экспериментальных данных авторами, находящимися под влиянием господствующей в это время теории.

С конца 1980-х - первой половины 1990-х годов в иммунологических исследованиях получили широкое распространение молекулярно-генетические, молекулярно-биологические и генно-инженерные методы. С их помощью было открыто и изучено много новых медиаторов иммунного ответа (хемокинов, молекул клеточной адгезии, многочисленных рецепторов врожденного и адаптивного иммунитета и др.). Получено огромное количество различных моноклональных антител и рекомбинантных цитокинов. Хорошо развита техника клонирования лимфоцитов, большое применение нашли молекулярные зонды, с помощью которых можно определять наличие и экспрессию генов, контролирующих синтез тех или иных цитокинов, рецепторов, белков МНС и т.д. Рост новой информации в этой области во второй половине 1990-х годов принял экспоненциальный характер.

Однако, несмотря на многочисленные попытки с применением новейших методов, не удалось получить доказательств существования CD8⁺ Т-супрессоров как самостоятельной субпопуляции и клонировать эти клетки.

В конце 1990-х - начале 2000-х годов были открыты регуляторные CD4⁺ Т-лимфоциты с фенотипом CD4⁺25⁺FoxP3⁺, которые выполняют супрессорную функцию по отношению к эффекторным Т-лимфоцитам. Как уже было описано выше, существует две разновидности CD4⁺Трег. лимфоцитов – центральные и индуцированные. Центральные CD4⁺Трег. лимфоцитыобразуются в тимусе в результате отрицательной селекции, они участвуют в регуляции адаптивного иммунного ответа и играют ведущую роль в механизмах периферической толерантности, подавляя (при непосредственном контакте и/или с помощью цитокинов) дифференцировку и деятельность аутореактивных клонов Т-лимфоцитов, предотвращая тем самым возникновение аутоиммунных процессов.

Индуцированные CD4⁺25⁺FoxP3⁺Трег. лимфоциты, которые при определенных условиях образуются на периферии из наивных CD4⁺Т-лимфоцитов, оказывают супрессорное действие на эффекторные Тх1 и CD8⁺ЦТЛ, осуществляющие ответ на чужеродные для организма антигены. Это предотвращает развитие гиперэргического ответа на антигены, вызывающего чрезмерное повреждение тканей организма.

Супрессорным действием обладают также и другие субпопуляции CD4⁺ Т-лимфоцитов. Так, субпопуляции Тх1 и Тх2 взаимно подавляют функции друг друга, то есть выступают в роли супрессоров по отношению друг к другу:

· IFN-γ, секретируемый Тх1, подавляетобразование Тх2 и снижает стимулирующий эффект ИЛ-4 (продуцируемого Тх2) на синтез IgE. Кроме того, ингибируется синтез Тх2 ИЛ-4, 5, 10, 13;

· ИЛ-4, 10, 13, секретируемые Тх2, подавляют образование Тх1 и синтез ими цитокинов. ИЛ-4 и ИЛ-10 тормозят синтез ИЛ-2 и IFN-γ. ИЛ-10 (называемый противовоспалительным цитокином) ингибирует также функции макрофагов, снижая в них синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8, 12, TNF-α, ФУМ). Снижение синтеза ИЛ-12 (который является основным индуктором дифференцировки Тх0 в Тх1) приводит к подавлению образования Тх1.

Супрессорами по отношению к иммунным механизмам, связанным с Тх2, являютсяи клетки врожденной иммунной системы: макрофаги, дендритные клетки, NK-клетки и NKT-клетки.

Супрессорный эффект этих клеток на Тх2 обусловлен синтезируемыми ими цитокинами – ИЛ-12 и IFN-γ. Эти цитокины стимулируют образование Тх1 из Тх0, одновременно подавляя все звенья иммунного ответа, зависящие от Тх2.

С помощью ИЛ-12, IFN-γи ИЛ-4 Тх1, Тх2, а также МФ и NK-клетки оказывают супрессорное действие на Тх17, о чем было сказано выше.