Антигенраспознающий комплекс

Молекулы ТКР представляют собой гетеродимер, состоящий из двух полипептидных цепей, ковалентно связанных между собой. Каждая цепь состоит из вариабельного V-домена и постоянного С-домена. Вариабельные домены непосредственно контактируют с антигенными детерминантами, они содержат идиотипические детерминанты, аналогично идиотипическим детерминантам иммуноглобулинов.

Структура молекул ТКР аналогична структуре других белков, относящихся к суперсемейству иммуноглобулинов. Вариабельные и постоянные домены ТКР гомологичны соответствующим доменам иммуноглобулинов. Отличие ТКР от иммуноглобулинового рецептора В-лимфоцитов состоит в том, что он одновалентен, тогда как иммуноглобулиновый рецептор двухвалентен.

В настоящее время идентифицировано два типа ТКР рецепторов: ТКРI и ТКРII. ТКРI состоит из γ- и δ-цепей, он первым появляется в процессе эмбрионального развития, но во взрослом организме число клеток, содержащих этот рецептор, составляет не более 5%. Тγδ-лимфоциты пока еще недостаточно изучены, их рассматривают как клетки, осуществляющие защиту эпителиальных тканей. Они первыми реагируют на инвазию инфекционных агентов и по своим свойствам скорее относятся к клеткам системы врожденного иммунитета. Распознавая характерные молекулярные структуры микробных клеток, Тγδ-лимфоциты активируются и продуцируют IFN-γ, β и TNF-α, с помощью которых они могут разрушать как сами патогены, так и инфицированные ими клетки.

Более 95% Т-лимфоцитов экспрессируют рецептор ТКРII, состоящий из α- и β-цепей. Вариабельные домены α- и β-цепей непосредственно контактируют с антигенной детерминантой (эпитопом), обеспечивая специфическое связывание ТКР с эпитопами процессированного в АПК антигена. Различные участки α и β-цепей ТКР вступают в контакт с определенными участками белков МНС на поверхности АПК и с эпитопами процессированных антигенов. Постоянные домены обеспечивают комплементарное взаимодействие с белками МНС.

Расчет вариабельности V-доменов ТКР, основанный на учете всех возможных комбинаций соответствующих генов, показал, что количество возможных вариантов специфичностей (идиотипов) ТКР составляет более 3х10⁸.

Гетеродимер ТКР в мембране Т-лимфоцитов нековалентно связан с цитоплазматическими участками полипептидных цепей комплекса CD3. Комплекс CD3 не участвует прямо в распознавании антигена, однако он осуществляет передачу сигнала от молекулы ТКР внутрь цитоплазмы, вызывая тем самым активацию внутриклеточных процессов, что позволяет Т-лимфоциту осуществлять эффекторную функцию.

Молекулы CD4 и CD8, встроенные в мембрану Т-хелперов и CD8⁺ЦТЛ, в процессе распознавания антигенов вступают в контакт с соответствующими участками молекул белков МНС на поверхности АПК, объединенных в иммуногенный комплекс с эпитопом при внутриклеточном процессинге антигенов. Это взаимодействие является существенно необходимым моментом работы антигенраспознающего комплекса. Молекулы CD4 и CD8 называют поэтому корецепторами ТКР.

Процесс распознавания инициируется и облегчается за счет взаимодействия специальных молекул адгезии, имеющихся на поверхности АПК (ICAM-1, LFA-3) и Т-лимфоцитов (LFA-1, LFA-2).

Рассмотрим несколько подробнее процесс распознавания антигенов CD4⁺Т-хелперами и CD8⁺ЦТЛ.

Сигнал, полученный Т-хелпером с помощью ТКР при распознавании иммуногенного комплекса на поверхности АПК, является специфическим. Получение этого сигнала является необходимым, но недостаточным условием для полной активации Т-хелперов. Необходим еще один, костимулирующий сигнал. Если клетка его не получит, она подвергнется апоптозу и погибнет. Второй сигнал Т-хелперы получают с помощью контакта молекул CD28 (CD40L), находящихся на их поверхности, с молекулами костимуляторов - белковых молекул, которые должны быть экспрессированы на поверхности АПК. Такими молекулами являются молекулы В7 у макрофагов и дендритных клеток и В40 – у В-лимфоцитов.

В МФ и ДК экспрессия молекул В7 является индуцибельной. Ее могут вызвать, например, путем стимуляции этих клеток через Толл-подобные и NOD-рецепторы, полисахариды, липополисахариды и пептидогиканы бактерий, а также определенные фрагменты бактериальных и вирусных нуклеиновых кислот. Эти же соединения могут индуцировать экспрессию В7 и В40 на АПК. В костимуляции CD4⁺Т-лимфоцитов участвуют также и гуморальные факторы, такие как ИЛ-1, ИЛ-12, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-23 и другие цитокины.

Индукция костимулятора В7 микробными компонентами через рецепторы врожденного иммунитета позволяет иммунной системе отличать бактериальные антигены от собственных антигенов организма. Экспериментальные исследования показали, что получить иммунный ответ к некоторым белкам удается только с использованием адъювантов, включающих убитые микроорганизмы или компоненты бактериальной стенки. Это объясняют следующим образом: если белковые антигены захватываются и представляются ДК и МФ в отсутствие бактериальных компонентов, то Т-лимфоцит, специфически распознав антиген, остается инертным (анергия) или даже переходит в состояние апоптоза из-за отсутствия костимулирующего сигнала. Внесение в иммунизирующую смесь компонентов бактериальной стенки (индукторов синтеза В7 в ДК и МФ) обеспечивает полноценное включение в работу CD4⁺Т-лимфоцитов, что приводит, в конечном счете, к синтезу антител против тех белков, к которым без применения адъювантов индуцировать синтез антител не удавалось.

ДК обладают постоянной (не индуцибельной) экспрессией костимулятора В7 и молекул МНС I и II класса, однако уровень этой экспрессии В7 невысок. Стимуляция ДК через TLR приводит к более сильной экспрессии костимулятора, что обеспечивает Т-лимфоцитам достаточно мощный костимулирующий сигнал. Поэтому антигены, представляемые ДК, могут индуцировать пролиферацию и дифференцировку как CD4⁺Т-клеток, так и CD8⁺ЦТЛ.

Наивные CD8⁺ЦТЛ, распознав соответствующий эпитоп в комплексе с белками МНС I класса и получив от экспрессированного на ДК В7 второй, костимулирующий сигнал, активируются, выделяя при этом ряд цитокинов, в том числе ИЛ-2 и IFN-γ. Эти цитокины, аутокринно действуя на соответствующие собственные рецепторы наивных CD8⁺ЦТЛ, индуцируют их пролиферацию и дифференцировку в зрелые эффекторные клетки (иммунные киллеры).

При ассоциации в ДК пептидных фрагментов белковых антигенов или вирусных пептидов с белками МНС II класса в распознавании иммунногенного комплекса на поверхности ДК участвуют CD4⁺Т-хелперы, что может в дальнейшем привести к формированию как клеточного, так и гуморального адаптивного иммунного ответа.