Отсутствие костимулирующих сигналов

В основе механизмов, относящихся к этой категории, лежит принцип, что одной антигенной стимуляции через ТКР или ВКР зрелых Т- и В-лимфоцитов недостаточно для индукции адаптивного иммунного ответа. Лимфоциты должны получить дополнительные, костимулирующие сигналы, обеспечиваемые АПК, принадлежащими к системе врожденного иммунитета. Для аутореактивных лимфоцитов такая активация в отсутствие костимуляции обычно бывает абортивной, и лимфоциты либо погибают вследствие апоптоза, либо переходят в состояние анергии.

Клональная анергия В-лимфоцитов возникает, когда они контактируют с антигеном, не получая костимулирующего сигнала от Т-хелперов. Когда зрелые В-лимфоциты распознают растворимый антиген с помощью ВКР в фолликулах периферических лимфоидных органов и, активированные этим распознаванием, мигрируют к границе фолликула и Т-клеточной зоны, туда также могут мигрировать Т-хелперы после их первоначальной активации через ТКР в результате распознавания антигена. Активированные Т-хелперы с помощью цитокинов и костимулирующих молекул (взаимодействие CD40/CD40L) обеспечивают В-лимфоцитам необходимый костимулирующий сигнал. В отсутствие этого сигнала активированные В-лимфоциты входят в состояние анергии, из которого их активация становится весьма затруднительной. Анергичные В-лимфоциты достаточно быстро вступают в апоптоз и погибают. Таким образом предотвращается синтез антител против собственных антигенов.

В периферических лимфоидных органах в процессе пролиферации клонов В-лимфоцитов, отвечающих на различные антигены, происходит также процесс гипермутаций, затрагивающий гены вариабельных доменов иммуноглобулинов. При этом возможно образование новых аутореактивных незрелых периферических В-лимфоцитов. Их судьба при встрече с соответствующими аутоантигенами зависит от уровня сигнала, получаемого этими клетками от ВКР. При умеренном и сильном сигнале, который, как правило, обеспечивается мембраносвязанной формой антигена, индуцируется быстрая гибель клетки от апоптоза, что ведет к гибели клона. Более низкий, однако все же достаточный уровень сигнала индуцирует перемещение В-лимфоцита в Т-клеточную зону селезенки или лимфоузла. Там, если В-лимфоцит не получит в течение короткого времени костимулирующего сигнала от Т-хелперов, он переходит в состояние анергии. Такие анергичные В-лимфоциты плохо активируются через ВКР и со временем погибают от апоптоза.

Клональная анергия Т-лимфоцитов также возникает, когда активированный через ТКР Т-лимфоцит не получает необходимого костимулирующего сигнала (он обеспечивается взаимодействием белка CD28 на поверхности аутореактивного Т-лимфоцита с костимулирующей молекулой В7 на АПК).

Для находящихся на периферии аутореактивных Т-лимфоцитов собственные антигены организма практически всегда доступны благодаря рециркуляции. Контакт с ними может вызвать активацию этих клеток. Однако если в месте локализации этих антигенов нет инфекции или деструкции тканей, то распознавшие антиген Т-лимфоциты не получают достаточного костимулирующего сигнала, так как контактируют с ДК, созревшими в отсутствие инфекции или воспаления. Такие ДК представляют на своей поверхности аутоантиген в комплексе с белками МНС, но с низким уровнем экспрессии В7 и без секреции цитокинов, поддерживающих развитие активированных Т-лимфоцитов. В результате такие ДК индуцируют абортивную активацию аутореактивных Т-лимфоцитов, в процессе которой кратковременная пролиферация клона сменяется снижением его численности за счет апоптоза. Небольшая часть аутореактивных Т-клеток переходит в состояние анергии и становится рефрактерной к последующей активации. Такова судьба большинства аутореактивных Т-лимфоцитов.

Однако существует вероятность, что некоторые из аутореактивных Т-клеток могут попасть в лимфоузел, дренирующий участок, где уже имеются инфекция или воспаление. В этом лимфоузле находятся ДК, созревшие в условиях контакта с патогенами (и поэтому экспрессирующие большее количество костимулирующих молекул В7), которые мигрировали в лимфоузел. На поверхности этих ДК содержатся комплексы пептидов с белками МНС, в состав которых входят антигенные пептиды как из инфекционного агента, так и из собственных молекул клеточных фрагментов, также находящихся в очаге инфекции. Наивные рециркулирующие аутореактивные Т-лимфоциты, распознавшие эти собственные пептиды, представленные ДК в ассоциации с индуцированными инфекцией костимуляторами В7, активируются, пролиферируют, дифференцируются в эффекторные клетки и начинают атаку против собственных нормальных антигенов организма. Подавить такой процесс могут полноценно функционирующие Трег. лимфоциты, роль которых в механизмах периферической толерантности будет рассмотрена ниже.