Супрессорный механизм периферической толерантности

Ключевым механизмом периферической толерантности является супрессорная толерантность, осуществляемая регуляторными CD4⁺ Т-лимфоцитами.

Показано, что Трег. лимфоциты дифференцируются в тимусе из субпопуляции аутореактивных CD4⁺ Т-лимфоцитов, которые экспрессируют ТКР со средним уровнем аффинности к собственным антигенам. У этих клеток повышается уровень экспрессии FoxP3, и они дифференцируются в Трег. лимфоциты.

Способность Трег. лимфоцитов подавлять адаптивый Т-клеточный ответ на собственные антигены организма была продемонстрирована в ранних экспериментах с мышами NOD (Nonobese diabetic mice), страдающими диабетом II типа, но без ожирения, а также на крысах ВВ (Bio Breeding rats) – первой экспериментальной модели аутоиммунного диабета I типа. Развитие диабета у этих животных замедлялось, когда им вводили нормальные CD4⁺ Т-лимфоциты от гистосовместимых доноров. В дальнейшем было показано, что субпопуляции CD4⁺Т-лимфоцитов с высоким уровнем экспрессии CD25 ответственны за подавление развития аутоиммунного диабета.

Установлено, что дефекты белка FoxP3, контролирующего программирование функциональных свойств Трег. лимфоцитов, приводит к возникновению (как у человека, так и у мышей) тяжелого аутоиммунного заболевания, характеризующегося воспалительным поражением многих органов. У человека FoxP3 кодируется генами, локализованными в Х-хромосоме, и генетический дефект этого белка вызывает заболевание, которое называется «Иммунодисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанный синдром» – IPEX. У мышей дефицит FoxP3 вызывает очень похожее тяжелое аутоиммунное заболевание, которое может быть излечено простым переносом нормального функционального FoxP3 гена в часть CD4⁺Т-клеток. Это доказывает, что именно отсутствие Трег. лимфоцитов является причиной такой тяжелой утраты толерантности.

Эти клетки имеют фенотип CD4⁺25⁺FoxP3⁺ и обладают супрессорной активностью по отношению к эффекторным Т-лимфоцитам той же специфичности (Тх1, CD8⁺ цитотоксическим лимфоцитам), а также по отношению к ДК, которые осуществляют представление антигенов и активацию Т-клеток, распознающих этот антиген. Одной из важнейших функций Трег. лимфоцитов является участие в формировании периферической толерантности путем супрессии работы аутореактивных клонов Т-лимфоцитов. Важными маркерами и эффекторными молекулами Трег. лимфоцитов являются белок CD25 (представляющий собой α-цепь рецептора для ИЛ-2), а также фактор транскрипции FoxP3, регулирующий транскрипцию генов, ответственных за дифференцировку Т-лимфоцитов и синтез ими цитокинов. Существует как минимум два механизма супрессии, осуществляемой Трег. лимфоцитами: прямой, при непосредственном контакте между этими клетками и эффекторными Т-лимфоцитами той же специфичности; и дистанционный, который осуществляется на расстоянии с помощью цитокинов (ИЛ-10, TGF-β, ИЛ-35 и др.). При прямом механизме супрессии Трег. лимфоциты, взаимодействуя с эффекторными Т-лимфоцитами, выделяют грэнзим В, вызывающий апоптоз этих клеток.

Считается, что активированные аутореактивные Т-лимфоциты становятся резистентными к действию Трег. лимфоцитов после получения сигнала от ДК, которые были активированы через Толл-подобные рецепторы (TLR) и начали продукцию провоспалительных цитокинов, в первую очередь ИЛ-6, а также с помощью мембраносвязанного члена семейства TNF, называемого CITR-лиганд (его экспрессия индуцируется на ДК, в результате стимуляции через TLR). То есть, супрессорная функция Трег. лимфоцитов может блокироваться в результате распознавания инфекции ДК. С одной стороны, такая активация ДК способствует индукции адаптивного иммунного ответа специфичными к патогену клонами Т-лимфоцитов, но с другой – она индуцирует срыв толерантности к антигенам тканей, находящихся в очаге инфекции, так как ослабляется деятельность Трег. лимфоцитов, подавляющих активацию аутореактивных Т-лимфоцитов той же специфичности.

Детальное изучение механизмов периферической толерантности, обеспечиваемой Трег. лимфоцитами, может иметь клиническое применение, так как способы повышения супрессорной активности этих клеток могут быть использованы для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний.

В последнее время разработан целый ряд новых способов лечения аутоиммунных заболеваний, которые основаны на блокировании с помощью моноклональных антител цитокинов, их рецепторов или клеток, играющих ключевую роль в патогенезе определенных аутоиммунных заболеваний. Эти методы, однако, имеют один общий существенный недостаток: все они блокируют иммунный ответ не только против аутоантигенов, но и на более широком уровне, вызывая формирование иммунодефицита. Поэтому подавление аутоиммунного процесса осуществляется ценой возрастания риска возникновения тяжелых инфекционных и онкологических заболеваний. По этой причине главной практической целью исследований механизмов иммунологической толерантности является разработка способов восстановления утраченной толерантности к собственным антигенам. При этом желательно, чтобы было достигнуто избирательное повышение одного или нескольких механизмов периферической толерантности только по отношению к тем антигенам, которые являются мишенями аутоиммунной атаки. Желательно также, чтобы после окончания курса лечения не возникала супрессия других клонов лимфоцитов, а аутоиммунный процесс не возобновлялся. Исследования в этом направлении в настоящее время интенсивно проводятся во многих лабораториях мира.