Студопедия

КАТЕГОРИИ:

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника



Супрессорный механизм периферической толерантности




Читайте также:
  1. A16 Действие рыночного механизма проявляется в том, что
  2. I. По механизму разделения
  3. Адаптация. Толерантность. Кривая толерантности. Экологическая валентность. Эврибионты и стенобионты.
  4. Адреномиметические средства прямого действия. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика отдельных препаратов. Применение.
  5. Альфред Петрович, не могли бы вы поподробнее рассказать о механизме зарождения человека?
  6. Б. Какие из перечисленных ниже защитных механизмов более характерны для людей с невротической, пограничной, психотической личностной организацией?
  7. Бактериофаги. Вирулентные и умеренные фаги. Механизм взаимодействия вирулентного фага с микробной клеткой. Особенности морфогенеза крупных фагов.
  8. Биологическое значение боли. Современное представление о ноцицепции и центральные механизмы боли. Антиноцицептивная система. Нейрохимические механизмы антиноцицепции.
  9. Биомеханизм родов при заднем виде затылочного предлежания, вторая позиция.
  10. Биомеханизм родов при переднем виде затылочного предлежания, первая позиция.

Ключевым механизмом периферической толерантности является супрессорная толерантность, осуществляемая регуляторными CD4+ Т-лимфоцитами.

Показано, что Трег. лимфоциты дифференцируются в тимусе из субпопуляции аутореактивных CD4+ Т-лимфоцитов, которые экспрессируют ТКР со средним уровнем аффинности к собственным антигенам. У этих клеток повышается уровень экспрессии FoxP3, и они дифференцируются в Трег. лимфоциты.

Способность Трег. лимфоцитов подавлять адаптивый Т-клеточный ответ на собственные антигены организма была продемонстрирована в ранних экспериментах с мышами NOD (Nonobese diabetic mice), страдающими диабетом II типа, но без ожирения, а также на крысах ВВ (Bio Breeding rats) – первой экспериментальной модели аутоиммунного диабета I типа. Развитие диабета у этих животных замедлялось, когда им вводили нормальные CD4+ Т-лимфоциты от гистосовместимых доноров. В дальнейшем было показано, что субпопуляции CD4+Т-лимфоцитов с высоким уровнем экспрессии CD25 ответственны за подавление развития аутоиммунного диабета.

Установлено, что дефекты белка FoxP3, контролирующего программирование функциональных свойств Трег. лимфоцитов, приводит к возникновению (как у человека, так и у мышей) тяжелого аутоиммунного заболевания, характеризующегося воспалительным поражением многих органов. У человека FoxP3 кодируется генами, локализованными в Х-хромосоме, и генетический дефект этого белка вызывает заболевание, которое называется «Иммунодисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанный синдром» – IPEX. У мышей дефицит FoxP3 вызывает очень похожее тяжелое аутоиммунное заболевание, которое может быть излечено простым переносом нормального функционального FoxP3 гена в часть CD4+Т-клеток. Это доказывает, что именно отсутствие Трег. лимфоцитов является причиной такой тяжелой утраты толерантности.

Эти клетки имеют фенотип CD4+25+FoxP3+ и обладают супрессорной активностью по отношению к эффекторным Т-лимфоцитам той же специфичности (Тх1, CD8+ цитотоксическим лимфоцитам), а также по отношению к ДК, которые осуществляют представление антигенов и активацию Т-клеток, распознающих этот антиген. Одной из важнейших функций Трег. лимфоцитов является участие в формировании периферической толерантности путем супрессии работы аутореактивных клонов Т-лимфоцитов. Важными маркерами и эффекторными молекулами Трег. лимфоцитов являются белок CD25 (представляющий собой α-цепь рецептора для ИЛ-2), а также фактор транскрипции FoxP3, регулирующий транскрипцию генов, ответственных за дифференцировку Т-лимфоцитов и синтез ими цитокинов. Существует как минимум два механизма супрессии, осуществляемой Трег. лимфоцитами: прямой, при непосредственном контакте между этими клетками и эффекторными Т-лимфоцитами той же специфичности; и дистанционный, который осуществляется на расстоянии с помощью цитокинов (ИЛ-10, TGF-β, ИЛ-35 и др.). При прямом механизме супрессии Трег. лимфоциты, взаимодействуя с эффекторными Т-лимфоцитами, выделяют грэнзим В, вызывающий апоптоз этих клеток.



Считается, что активированные аутореактивные Т-лимфоциты становятся резистентными к действию Трег. лимфоцитов после получения сигнала от ДК, которые были активированы через Толл-подобные рецепторы (TLR) и начали продукцию провоспалительных цитокинов, в первую очередь ИЛ-6, а также с помощью мембраносвязанного члена семейства TNF, называемого CITR-лиганд (его экспрессия индуцируется на ДК, в результате стимуляции через TLR). То есть, супрессорная функция Трег. лимфоцитов может блокироваться в результате распознавания инфекции ДК. С одной стороны, такая активация ДК способствует индукции адаптивного иммунного ответа специфичными к патогену клонами Т-лимфоцитов, но с другой – она индуцирует срыв толерантности к антигенам тканей, находящихся в очаге инфекции, так как ослабляется деятельность Трег. лимфоцитов, подавляющих активацию аутореактивных Т-лимфоцитов той же специфичности.



Детальное изучение механизмов периферической толерантности, обеспечиваемой Трег. лимфоцитами, может иметь клиническое применение, так как способы повышения супрессорной активности этих клеток могут быть использованы для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний.

В последнее время разработан целый ряд новых способов лечения аутоиммунных заболеваний, которые основаны на блокировании с помощью моноклональных антител цитокинов, их рецепторов или клеток, играющих ключевую роль в патогенезе определенных аутоиммунных заболеваний. Эти методы, однако, имеют один общий существенный недостаток: все они блокируют иммунный ответ не только против аутоантигенов, но и на более широком уровне, вызывая формирование иммунодефицита. Поэтому подавление аутоиммунного процесса осуществляется ценой возрастания риска возникновения тяжелых инфекционных и онкологических заболеваний. По этой причине главной практической целью исследований механизмов иммунологической толерантности является разработка способов восстановления утраченной толерантности к собственным антигенам. При этом желательно, чтобы было достигнуто избирательное повышение одного или нескольких механизмов периферической толерантности только по отношению к тем антигенам, которые являются мишенями аутоиммунной атаки. Желательно также, чтобы после окончания курса лечения не возникала супрессия других клонов лимфоцитов, а аутоиммунный процесс не возобновлялся. Исследования в этом направлении в настоящее время интенсивно проводятся во многих лабораториях мира.


Дата добавления: 2015-01-19; просмотров: 40; Нарушение авторских прав







lektsii.com - Лекции.Ком - 2014-2021 год. (0.011 сек.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав
Главная страница Случайная страница Контакты