Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Регуляцию тонуса вазомоторных центров опосредуют два типа рецепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейронов, — а₂-адренорецепторы и I₁-имидазолиновые рецепторы.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус альфа 2 -Адренорецепторы расположены преимущественно на нейронах ядер одиночного пути , получающих по аффе­рентным волокнам импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция а₂-адренорецепторов специфическими агони-стами (например, клонидином, гуанфацином) сопровождается сни­жением АД и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолгова­того мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами, расположенными в грудном отделе спин­ного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергические волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочеч­ников, а от центров блуждающего нерва — блуждающие нервы. По­мимо ядер одиночного тракта, нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра служат общим путём для нескольких нисходящих влияний на актив­ность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва.

• В отличие от мембран нейронов ядер одиночного тракта на мембра­нах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга нахо­дятся I₁-имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых моксони-дином и рилменидином сопровождается уменьшением АД и ЧСС.

• Таким образом, действуя на различные участки продолговатого моз­га, агонисты а₂-адренорецепторов и I₁ -имидазолиновых рецепто­ров вызывают однотипные сердечно-сосудистые эффекты, связан­ные с ослаблением повышенной активности симпатической нервной системы и повышением тонуса блуждающего нерва.

а₂-Адренорецепторы и I₁-имидазолиновые рецепторы имеются также на мембранах клеток других тканей и органов.

• С возбуждением периферических а₂-адренорецепторов связаны некоторые побочные эффекты (например, сухость во рту) метилдопы, клонидина, гуанфацина.

Дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией I₁ -имидазо­линовых рецепторов на клетках почек (уменьшение реабсорбции натрия), надпочечников (торможение высвобождения катехоламинов из хромаффинных клеток), поджелудочной железы (увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление липолиза) и каротидных клубочков (предположитель­но повышение их чувствительности к снижению АД и гипоксии/гиперкапнии), — желательные эффекты, особенно для паци­ентов с артериальной гипертензией.

Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных α₂-адренорецепторов

Клонидин и гуанфацин непосредственно стимулируют α₂-адрено-рецепторы, а метилдопа в ЦНС превращается в активный метаболит а-метилнорадреналин. Гуанфацин относят к наиболее селективным агонистам а₂-адренорецепторов (селективность в 3—10 раз больше,чем у клонидина), однако клонидин оказывает более выраженное гипотензивное действие, так как одновременно стимулирует и I₁-имидазолиновые рецепторы.

Препараты этой группы вызывают следующие фармакологичес­кие эффекты.

* Снижение АД вследствие уменьшения ОПСС, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сердечного выброса; уменьшение содержания
катехоламинов в крови.

* Снижению АД после внутривенного введения клонидина и гуан-фацина может предшествовать кратковременное (в первые 5-10 мин) его повышение, связанное с непосредственной стимуляци­ей а-адренорецепторов сосудов до проникновения препаратов в ЦНС и проявления гипотензивного действия, поэтому при необ­ходимости парентерального введения эти препараты рекомендо­вано вводить в/в капельно.

• Поддержание почечного кровотока при сниженном системном АД.

• Уменьшение размеров левого желудочка у больных с артериальной гипертензией (при длительном применении).

*Задержка Nа⁺ и воды в организме.

• Седативное действие, сонливость, сухость во рту.

• При закапывании в глаза клонидин снижает внутриглазное давле­ние в результате снижения секреции и улучшения оттока внутри­глазной жидкости, что связано с его местным адреномиметическим и (частично) резорбтивным действием.

Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных I₁ -имидазолиновых рецепторов

Моксонидин и рилменидин стимулируют I₁-имидазолиновые рецепторы нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга. В результате подавления симпатического влияния сосудодвигательного центра ствола мозга агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС. Антигипертензивное действие мок-сонидина и рилменидина может быть частично связано и со стиму­ляцией центральных а₂-адренорецепторов.

Моксонидин и рилменидин обладают более высокой антигипер-тензивной активностью и лучше переносятся, чем агонисты α ₂-ад-ренорецепторов. Кроме того, они вызывают небольшое повыше­ние экскреции Nа⁺ и воды почками, усиливают эффекты инсулина и липолиз, поэтому предпочтительнее для лечения артериальной гипертензии у больных с ожирением и/или сахарным диабетом типа П.