Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты. Ренин взаимодействует с а2-глобулином (ангиотензиногеном) с образованием слабоактивного декапептида ангиотензина I

Ренин взаимодействует с а₂-глобулином (ангиотензиногеном) с образованием слабоактивного декапептида ангиотензина I. Послед­ний под влиянием АПФ превращается в октапептид ангиотензин II. Ангиотензин II оказывает выраженное сосудосуживающее действие, а также стимулирует секрецию альдостерона и способствует задерж­ке Ыа⁺ в организме, увеличению ОЦК и калийурезу. Кроме того, АПФ усиливает разрушение брадикинина, участвует в биохимических превращениях нейропептидов (метэнкефалина, нейротензина). АПФ содержится в крови (10%) и многих клетках, в частности, эндотелиальных, нервных (в том числе в головном мозге), кардиомиоцитах, эпителии почечных канальцев, клетках семенных придатков и ДР. (90%).

Сосудосуживающее действие ангиотензина II происходит вслед­ствие прямого воздействия на рецепторы к ангиотензину, усиления секреции норадреналина из нервного окончания и эндотелина из эндотелиальных клеток и увеличения входа в клетку Са²⁺.

Ангиотензин II в миокарде активирует протоонкогены и стиму­лирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон, а также активи­рует синтез норадреналина. Аналогичные изменения отмечают в ГМК периферических сосудов, что приводит к их гипертрофии. Степень сродства различных ингибиторов АПФ к ферменту, содержащемуся в тканях и плазме, различается. Преимущества имеют препараты, обладающие высоким сродством к обеим формам АПФ, особенно к тканевой, так как именно она ответственна за развитие органных поражений.

Ингибиторы АПФ вызывают повышение содержания в плазме крови ренина и снижение концентрации ангиотензина II, а также препятствуют разрушению брадикинина, уменьшают выделение альдостерона. В результате развиваются соответствующие фармаколо­гические эффекты: исчезают вазопрессорное, антидиуретическое и антинатрийуретическое действия ангиотензина 11 усиливается сосу­дорасширяющее и натрийуретическое действие брадикинина. Име­ются данные, что ингибиторы АПФ активируют простагландины со­судистой стенки и самостоятельно оказывают вазодилатирующее действие. Препараты этой группы вызывают уменьшение тонуса со­судов, главным образом артериол, вследствие чего снижаются АД, ОПСС и, соответственно, постнагрузка. Снижение содержания альдостерона приводит к выделению из организма Иа⁺ и задержке К⁺ (особенно при применении больших доз препаратов). В отличие от многих других вазодилататоров ингибиторы АПФ, как правило, не вызывают рефлекторную тахикардию. Одновременно происходит уве­личение концентрации брадикинина (активный вазодилататор). В ре­зультате сложного механизма сосудорасширяющего действия инги­биторы АПФ расширяют и венозные сосуды, в связи с чем уменьшают возврат крови к сердцу (преднагрузку) и давление в малом круге кро­вообращения. На фоне применения ингибиторов АПФ у пациентов с артериальной гипертензией и нормальными функциями почек практически не изменяются или иногда увеличиваются почечный крово­ток и клубочковая фильтрация.

Уменьшая образование ангиотензина II не только в плазме крови, но также, например, в сердце, ингибиторы АПФ препятствуют прогрессированию дилатации левого желудочка и вызывают обратное развитие гипертрофии его миокарда.

Ингибиторы АПФ способны улучшать состояние эндотелия, уменьшать агрегацию тромбоцитов, подавлять многие аспекты атерогенеза, т.е. препятствовать развитию ишемии миокарда.

Препараты этой группы благоприятно влияют на коронарный кро­воток, увеличивая его объёмную скорость и уменьшая напряжение сте­нок желудочков. Они могут оказать антиаритмическое действие, свя­занное с влиянием на трофические процессы в миокарде, увеличением содержания К⁺ и М§²⁺ в крови, снижением содержания адреналина.

В связи с тем, что ангиотензин II активирует симпатические цен­тры продолговатого мозга, усиливая симпатические влияния на сер­дце и сосуды, а также стимулирует передачу импульсов в симпати­ческих нервных окончаниях и вегетативных ганглиях, стимулирует секрецию адреналина в мозговом слое надпочечников, введение ин­гибиторов АПФ приводит к уменьшению влияния симпатической нервной системы на тонус сосудов.

Ингибиторы АПФ не оказывают воздействия на мозговое крово­обращение. Кровоток в сосудах мозга поддерживается на доста­точном уровне и на фоне снижения АД. Препараты этой группы не влияют на обмен липидов, мочевой кислоты, предотвращают отри­цательное влияние диуретиков на электролитный баланс. Ингибито­ры АПФ не вызывают подъёма АД и увеличения постнагрузки сразу после их отмены, т.е. для них не характерен синдром отмены.

Ингибиторы АПФ обладают выраженным нефропротективным действием, оказывая благоприятное воздействие на внутрипочечную гемодинамику. При длительном применении они препятствуют воз­действию факторов, вызывающих поражение почек — внутриклубочковую гипертензию, тубулоинтерстициальный фиброз (ангиотен­зин II обладает неблагоприятными внутрипочечными гемодинами-ческими эффектами, а также пролиферативными и профиброгенными эффектами). Торможению развития почечной недостаточности способствует также вызываемое препаратами снижение системного АД и уменьшение протеинурии.

Как отмечено выше, торможение превращения ангиотензина I в ангиотензин II сопровождается повышением концентрации ренина в плазме крови. Кроме того, образование ангиотензина II при при­менении ингибиторов АПФ всё-таки может происходить под влия­нием других ферментов, например химазы. К тому же при примене­нии ингибиторов АПФ происходит накопление в крови брадикинина, что, помимо благоприятных для пациентов эффектов, может способ­ствовать развитию и побочных эффектов (например, появлению су­хого кашля, ангионевротического отёка).

Существует группа ЛС — ингибиторов вазопептидаз, по фармако­логическим эффектам близкая к ингибиторам АПФ. Ингибиторы вазопептидаз (омапатрилат*) одновременно блокируют как АПФ, так и нейтральную эндопептидазу, участвующую в разрушении нарийуретических пептидов. Таким образом, ЛС этой группы, угнета­ют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также способ­ствуют накоплению натрийуретических пептидов, обладающих вазодилатирующим и диуретическим действиями.

Классификация

Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. По наличию в химической структуре активной группы (связываю­щейся с ферментом) препараты можно подразделить на:

• содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);

• содержащие карбоксильную группу, или карбоксалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, хинаприл, спираприл);

• содержащие фосфорильную группу (фозиноприл).

Фармакокинетика

По фармакокинетическим свойствам ингибиторы АПФ могут быть разделены на две группы.

• Ингибиторы АПФ, являющиеся активными веществами (каптоп­рил, лизиноприл).

• Омапатрилат применяют для длительной терапии артериальной гипертензии. Рассматривается возможность применения препарата у больных с хронической сердечной недостаточностью. Среди побочных эффектов наиболее час­
то отмечают ангионевротический отёк. Препарат в России не зарегистрирован.

• Предшественники ингибиторов АПФ (фозиноприл, все карбоксиалкилдипептиды, за исключением лизиноприла). Пролекарства превращаются в активную форму путём гидролиза эфирной связи при прохождении через слизистую оболочку ЖКТ и печень (напри­мер, эналаприл превращается в эналаприлат). Действие препара­тов этой группы развивается медленнее и длится дольше. Каптоприл быстро всасывается из ЖКТ (при приёме во время еды всасывание снижается примерно на 30-40%, поэтому препарат луч­ше принимать за 1—1,5 ч до еды). Биодоступность препарата равна 60%. Максимальная концентрация каптоприла в крови достигается через 1 ч после приёма. В организме он (примерно 50% дозы) метаболизируется в печени, в основном до неактивных дисульфидных конъюгатов. Эти метаболиты способны снова превращаться в каптоприл. Препарат можно применять, например, для купирования гипертони­ческих кризов. Каптоприл имеет короткий Т_1/2 (45-120 мин). 1 его метаболитов равен 9—12 ч, поэтому необходимо принимать препарат 3—4 раза в сутки. Каптоприл выводится главным образом почками (75—95%), при нарушении их функций Т_1/2увеличивается до 21-32 ч, поэтому необходима коррекция дозы. Препарат незначительно (25-30%) связывается с белками плазмы крови, проникает через пла­центарный барьер, в низких концентрациях его обнаруживают в жен­ском молоке. Через ГЭБ каптоприл не проникает.

Карбоксиалкилдипептиды оказывают более длительное действие (больший Т ), поэтому их назначают 1—2 раза в сутки. Они в мень­шей степени связываются с белками пищи, следовательно, их можно принимать независимо от приёма еды. Все карбоксиалкилдипепти­ды, за ислючением лизиноприла, являются пролекарствами, поэто­му их необходимо с осторожностью применять при нарушении фун­кций печени, а также они не могут быть использованы в качестве средств скорой помощи. Основной путь элиминации практически всех ингибиторов АПФ, а также их метаболитов — почечная экскре­ция, следовательно, при почечной недостаточности, особенно у по­жилых пациентов, дозы препаратов следует снижать.

Спираприл, фозиноприл преимущественно инактивируются в пе­чени и выводятся с жёлчью, поэтому их можно назначать при нару­шении функций почек.

Эналаприл в печени превращается в активное вещество эналап­рилат. Биодоступность эналаприла равна 40—60%, всасывание не за­висит от приёма пищи. Максимальная концентрация в крови эна-лаприлата достигается через 2—4 ч, Т_1/2 превышает 11ч. Эналаприл не связывается с белками плазмы крови (связь с белками эналапри-лата равна 60-80%). Эналаприл выводится почками в основном в виде активных метаболитов. Поражения печени или почек увеличивают время начала и длительность действия препарата.

Периндоприл быстро всасывается при приёме внутрь. Его биодо­ступность равна 65—70%. Связывание с белками плазмы крови со­ставляет до 30%. Приём пищи замедляет метаболизм периндоприла. Препарат метаболизируется в печени с образованием активного пе-риндоприлата. Максимальная концентрация метаболита в плазме достигается через 3-4 ч после приёма препарата. Периндоприлат выводится почками. При почечной недостаточности во избежание накопления активного метаболита в крови необходима коррекция дозы препарата.

Биодоступность цилазаприла равна 45—57%. Всасывание не зави­сит от приёма пищи (можно принимать после еды). Связь с белками плазмы крови незначительна (25—30%). В печени цилазаприл мета­болизируется в активную форму (цилазаприлат), выводится почка­ми, в основном в виде активных метаболитов.

Лизиноприл отличают очень низкая липофильность и отсутствие метаболизма в печени. Биодоступность равна 30—50% и не зависит от приёма пищи. Пик концентрации в крови отмечают через 6 ч пос­ле приёма препарата. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови. Т составляет 12,5—30 ч (при нарушении функций почек он увеличивается до 50 ч). При нарушенных функциях почек необходи­ма коррекция дозы.

Беназеприл в печени превращается в беназеприлат. Биодоступ­ность препарата равна 17%, Т_1/2 —11ч, выводится почками.

Хинаприл быстро и независимо от приёма пищи всасывается из ЖКТ. В печени он подвергается гидролизу с образованием хинаприлата. Максимальную концентрацию метаболита в крови отмечают через 2 ч после перорального приёма. Выводится почками.

Рамиприл всасывается из ЖКТ. Приём пищи не изменяет скорос­ти всасывания. В печени он превращается в рамиприлат. Биодоступ­ность рамиприла равна 28%, рамиприлата — 40%. Т метаболита составляет 9-18 ч. Рамиприл и рамиприлат связываются (соответ­ственно на 73 и 56%) с белками плазмы крови. Т равен 10-11 ч, увеличивается при почечной недостаточности. Пути выведения — почки (56%) и ЖКТ (38%).

Основные временные характеристики действия ингибиторов АПФ представлены в табл. 12-28.

Таблица 12-28.Основные временные характеристики действия ингибито­ров АПФ