Основные представители алкалоидов. Наркотические вещества, их воздействие на человека.

Группа морфина.Морфин — главный алкалоид мака снотворного, где он находится наряду с наркотином, папаверином, кодеином, тебаином и двумя десятками других алкалоидов. Его добывают из опия — высохшего на воздухе млечного сока незрелых плодов (головок) мака. Впервые в чистом виде морфин был получен Ф. Сертюрнером в 1806 г. Строение алкалоида — в основе его лежит скелет пиперидинофенантрена — было установлено в 1925—1927 гг. Р. Робинсоном. Синтез морфина осуществлен в 1952 г. М.Гейтсом. Установление полной стереохимии морфина было завершено в 1955г. на основе рентгеноструктурного анализа (Д. Ходжкин).

Морфин получается при деметилировании кодеина хлоргидратом пиридина.

Морфин относится к болеутоляющим веществам — наркотическим анальгетикам . Он обладает также седативным и снотворным действием, стимулирует гладкую мускулатуру, а в больших концентрациях вызывает рвоту, запоры, затрудняет диурез, угнетает центры терморегуляции (гипотермия) и дыхания; при его передозировке может наступить смерть от дыхательного паралича.

Морфин действует на центральную нервную систему, точнее, на кору больших полушарий. Он вызывает эйфорию (от греч. — хорошо переношу) — психическое состояние душевного покоя и уединения, устранения гнетущих ощущений и переживаний. При регулярном употреблении наркотика развивается привыкание к нему, а затем и лекарственная зависимость — болезненное пристрастие, являющееся одним из видов наркомании (морфинизм). Резкое прекращение употребления морфина приводит к болезненному состоянию абстиненции (лишения), которое в тяжелых случаях может даже вызвать смертельный исход.

Второй алкалоид группы морфина — кодеин является метиловым эфиром морфина. Кодеин обладает слабым наркотическим действием и широко употребляется как препарат против кашля. Третий природный морфиновый алкалоид — тебаин не обладает наркотической активностью, вызывает конвульсии (как стрихнин) и является вредной примесью в опийных препаратах.

Героин(искусственно полученный)— один из наиболее распространенных наркотиков со значительно более сильным действием, чем морфин, а также так называемое соединение Бентли (по имени К. Бентли), которое в 10 тыс. раз активнее морфина (1 мг его успокаивает разъяренного слона). Эти препараты не только оказывают наркотический эффект, но и вызывают серьезные нарушения дыхания, а в отношении развития болезненного пристрастия еще опаснее морфина.

Простое производное морфина — налорфин является конкурентным антагонистом морфина и других наркотических анальгетиков и часто применяется для лечения наркомании и острых отравлений наркотиками.

Папаверин(производные изохинолина), выделенный в 1848 г. В. Мерком. Он обладает спазмолитическим и умеренным сосудорасширяющим действием, повышает потребление миокардом кислорода и широко применяется при гипертонии, стенокардии, спазмах коронарных сосудов и сосудов мозга, гладкой мускулатуры брюшной полости и других заболеваниях. Строение папаверина выяснено в 1883—1898 гг. Г. Гольдшмидтом, а синтез осуществлен в 1909 г. А. Пикте. Большая часть мировой потребности в папаверине удовлетворяется сейчас за счет химического синтеза. Среди синтетических аналогов папаверина наиболее широко известны ношпа и дибазол.

Наркотин применяется как средство от кашля и используется в качестве сырья для синтеза других ценных лекарственных средств.

Лидол(синтетический анальгетик), являющийся производным изоникотиновой кислоты (структурное сходство его с морфином очевидно); лидол примерно в 10 раз слабее морфина, но значительно менее токсичен. И. Н. Назаровым создан аналогичный препарат — промедол, уступающий морфину по активности только в 2—4 раза. В медицине находят применение также низентил, лерит, фенадон и фентанил; последний активнее морфина в 100—400 раз. Заслуживает особого внимания также пентазоцин — он несколько менее активен, чем морфин, но реже вызывает лекарственную зависимость.

Аспирин, или ацетилсалициловая кислота - ненаркотические вещества, которые обычно обладают противовоспалительным и жаропонижающим действием и не вызывают привыкания или лекарственной зависимости. Аспирин снижает температуру, уменьшает местное воспаление и широко используется для обезболивания. Саму салициловую кислоту, ее Na-соль, метиловый эфир и амид применяют в медицине для лечения острых и хронических ревматических заболеваний, артритов и подагры.

Следует отметить, что салициловая кислота встречается в виде сложных эфиров во многих растениях. К группе ненаркотических анальгетиков принадлежат также такие хорошо известные препараты, как фенацетин и индометацин, производные пиразолона амидопирин (пирамидон), анальгин и бутадион; их применяют как порознь, так и в смеси друг с другом или с барбитуратами, кофеином, флавоноидами и другими лекарственными средствами.

Группа кокаина.Кокаин, наряду с другими родственными алкалоидами, содержится в листьях кокаинового куста. Впервые этот алкалоид был выделен из листьев кока и назван эритроксилином, а в кристаллическом виде получен в 1860 г. К.Ниманом. Кокаин является представителем большой группы алкалоидов, в основу которых входит бициклический скелет тропана. При гидролизе кокаин дает бензойную кислоту, метанол и экгонин. Последний получают обычно гидролизом смеси сопутствующих кокаину алкалоидов и легко превращают в наиболее ценный алкалоид группы — кокаин одновременным метилированием и бензоилированием.

Кокаин обладает мощным локальным обезболивающим действием и относится к местным анестетикам (от греч. отрицание, чувствительность). Анестезирующее действие кокаина впервые было установлено и рекомендовано для медицинского применения русским фармакологом В.К.Анрепом в 1879 г. Алкалоид оказывает парализующее действие на парасимпатическую (периферическую) нервную систему и может использоваться при хирургических операциях глаз, носа, горла и в зубной практике, однако из-за высокой токсичности применяется довольно редко.

В начале XX в, кокаин был широко распространенным наркотиком (кокаинизм). Как и морфин, он вызывает сильное привыкание и психическую зависимость, но явлений физической абстиненции не проявляет. Сейчас широкое применение в медицине нашли синтетические аналоги кокаина, обладающие более высокой анестетической активностью и практически лишенные наркотических свойств. Первым среди таких аналогов оказался новокаин (прокаин), введенный в практику А. Эйнхорном в 1905 г. и являющийся ганглиоблокатором. Аналогичный ему по строению дикаин приблизительно в 10 раз активнее кокаина. Многочисленные исследования показали, что анестезиофором кокаина является группировка, состоящая из арилкето- и аминоалкильной групп, соединенных гетероатомом, а самый простой из местных анестетиков — это этиловый эфир п-аминобензойной кислоты. Сейчас широко применяют такие более сложные по структуре соединения, как анилид тримекаин и хинолиновое производное совкаин; последний в 25 раз активнее кокаина, но примерно во столько же раз токсичнее.+

Группа атропина.Атропин — сложный эфир тропина и рацемической троповой кислоты — встречается в растениях семейства пасленовых особенно в красавке, дурмане и белене, а также в различных видах. Алкалоид был выделен в 1833 г. вместе с оптически активным (левовращающим) гиосциамином. По всей вероятности, в растениях содержится только гиосциамин, а рацемизация входящего в него остатка троповой кислоты происходит в условиях экстракции. Главным источником гиосциамина и атропина является сейчас неправильно называемая «кавказской мандрагорой», и другие виды скополии. Первый синтез атропина из тропина осуществлен еще в 1901 г. Изящный синтез самого тропина из янтарного диальдегида, метиламина и ацетона выполнен в 1917 г. Р. Робинсоном.

Для атропина и гиосциамина характерна высокая избирательность действия. Они снижают тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, желчного и мочевого пузыря, бронхов и т.п. и применяются при язвенных и других болезнях, для стимуляции сердечной деятельности при лечении инфаркта миокарда. Кроме того, они уменьшают секрецию различных желез и тонус мышц глаза, что приводит к параличу аккомодации и используется при диагностике глазных болезней. Местно анестезирующее действие и влияние на центральную нервную систему у этих алкалоидов выражено слабее, чем у кокаина, но тем не менее они применяются при лечении паркинсонизма и отравлений морфином и другими анальгетиками и холиномиметиками.

Скополамин был впервые выделен в 1888 г., строение его установлено только в 1921 —1923 гг., а синтез осуществлен Г. Фодором лишь в 1956 г. По физиологическому действию этот алкалоид близок атропину, но его влияние на центральную нервную систему значительно сильнее, и он часто применяется как успокаивающее средство в психиатрии, наркологии и при морской болезни (входит в состав таблеток «Аэрон»).

Хотя наркоз (от греч. - оцепенение) был известен уже в средние века, лишь в 1846 г. У. Т. Г. Мортон предложил использовать для хирургического наркоза серный эфир, и этот год считается официальной датой открытия наркоза. Русский хирург Н. И. Пирогов широко применял эфир и хлороформ для ингаляционного наркоза при хирургических операциях начиная с 1847 г. Первое применение неингаляционного (ректального) наркоза описано в 1847 г. Н. И. Пироговым, а в 1902 г. Н. П. Кравков предложил внутривенный наркоз с помощью гедонала.

Барбитураты — производные барбитуровой кислоты — уреида малоновой кислоты, впервые полученного А. Байером в 1864 г. и названного им по имени своей знакомой Барбары, составляют среди снотворных одну из наиболее многочисленных групп. Из них следует отметить веронал (барбитал), известный с 1881 г., фенобарбитал (люминал, 1912 г.), барбамил (амитал) и нембутал, несколько особняком стоит глутаримидиновое производное — ноксирон. Производство барбитуратов в мире сейчас превышает 1000 т в год. Из снотворных алифатического ряда можно упомянуть хлоральгидрат, впервые синтезированный Ю. Либихом в 1831 г., и бромурал (бромизовал), известный с 1909 г.

Особую группу составляют природные соединения, вызывающие галлюцинации (галлюциногены), их относят к наиболее сильным наркотикам. Среди этих веществ особо опасны тетрагидроканнабинолы. Оно является основным компонентом гашиша и марихуаны, которые готовят из индийской конопли.

Сильным галлюциногенным действием обладают содержащиеся в грибах псилоцин и псилоцибин. В дозах 0,1—0,2 мг/кг они вызывают психомиметические эффекты в продолжение 2—4 ч и еще 1500 лет назад широко использовались жрецами ацтеков и майя при религиозных обрядах под названием «пища богов».

Группа никотина.Никотин — один из самых известных алкалоидов табака представляет собой жидкость с характерным табачным (махорочным) запахом. Впервые он был выделен в 1828 г., строение его установлено в 1893 г., а первый синтез осуществлен А.Пикте в 1904 г.

Никотин выделяют в настоящее время из растений главным образом для его окисления до никотиновой кислоты и синтеза препаратов на ее основе, а сам алкалоид находит ограниченное применение как инсектицид и эктопаразитоцид в ветеринарии.

Среди родственных никотину алкалоидов можно упомянуть анабазин, впервые выделенный А. П. Ореховым в 1929 г. из ежовника и применяемый как инсектицид. Некоторые производные и аналоги анабазина, гигрин, обнаруженный в одной из разновидностей кокаинового куста, кониин, выделенный из растения болиголова и являющийся сильным ядом, а также антиспазматическим средством, и лобелии, оказывающий возбуждающее действие на дыхательные центры.

Группа тубокурарина. d-Тубокураринхлорид, алкалоид из кураре — растительных экстрактов, применявшихся в качестве яда для стрел. Тубокураринхлорид был выделен Г. Кингом в 1935 г. Подлинный источник этого алкалоида — хондродендрон войлочный.

Большой интерес к d-тубокураринхлориду обусловлен его своеобразным миорелаксантным физиологическим действием. Это его свойство широко используется в хирургической практике, так как имеется достаточная дозозависимая избирательность в действии на различные группы мышц, причем дыхательные мышцы парализуются последними. Синтезировано большое количество аналогов d-тубокурарина. Из этих аналогов следует упомянуть самый короткодействующий препарат (5—10 мин) —дитилин, полностью аналогичные d-тубокурарин-хлориду по продолжительности действия (20—40 мин) диплацин и павулон и препарат длительного действия (более 60 мин) — анатруксоний.

Группа эфедрина.Эфедрин, являющийся одним из компонентов древнего китайского лекарства Ма Хуанг, впервые был выделен в 1887 г. японским ученым Н.Нагаи из китайского растения хвойника темного. Алкалоид содержится во многих растениях(эфедры); получают его и химическим синтезом.

Эфедрин широко применяется в медицине при бронхиальной астме и других аллергических заболеваниях, для сужения сосудов и уменьшения воспалительных явлений, повышения кровяного давления при хирургических вмешательствах, травмах и при гипотонии, а также в глазной практике и при отравлениях снотворными и наркотиками. По своему строению и действию эфедрин близок— норадреналину и гормонам надпочечников адреналину и дофамину.

Группа хинина.Особое место хинных алкалоидов в медицине-создание противомалярийных препаратов.

Природа действующего начала коры хинного дерева была выяснена в начале XIX в. В 1820 г. французские фармакологи П. Ж. Пельтье и Ж. Кавенту выделили из нее чистый алкалоид; позднее удалось установить, что в коре содержится по крайней мере 20 различных алкалоидов, но хинин является основным компонентом. Строение хинина было выяснено в 1907 г. немецким химиком П. К. Л. Рабе, а вскоре стало ясно и строение его ближайших аналогов: хинидина, цинхонина и цинхонидина; стереохимия этих алкалоидов установлена В. Прелогом к 1950 г.

Синтез хинина, осуществленный в 1945 г. Р.Б. Вудвордом и В.Дёрингом, полностью подтвердил его структуру и оказался в то время одним из блестящих достижений органической химии природных веществ,

С фармакологической точки зрения хинин представляет собой антибиотик. Ограниченное применение хинин находит также для лечения некоторых сердечных заболеваний и в акушерской практике.

Группа стрихнина.Стрихнин, содержащийся в семенах различных видов чилибухи («рвотные орешки»), был открыт в 1818 г.

Строение стрихнина установлено в 1946 г. Р.Робинсоном и В.Прелогом, абсолютная конфигурация выяснена П.Каррером в 1963 г., а синтез сложнейшего по структуре соединения завершен Р. Б. Вудвордом в 1954 г. Ближайшим аналогом стрихнина является также содержащийся в чилибухе бруцин..

Стрихнин представляет собой судорожный яд, действие которого на животных впервые обнаружил Ф. Мажанди в 1809 г.; он поражает в первую очередь спинной мозг, а затем центральную нервную систему, зрение, слух и обоняние, вызывает судороги всех мышц и смерть от удушья. В то же время стрихнин относят к аналептикам (от греч. - восстановление), так как в малых дозах он стимулирует в продолговатом мозге центры кровообращения и дыхания, пораженные наркотиками, усиливает рефлекторные реакции и известен под названием «тонизирующая горечь». Бруцин менее ядовит, и для него характерна курареподобная активность. Аналогично стрихнину, т. е. возбуждающе, действуют синтетические аналептики кордиамин и коразол, которые обладают, однако, большей активностью в отношении центральной нервной системы.

Группа кофеина.Главный алкалоид группы — кофеин содержится в листьях чая и зернах кофе, а также в орехах кола. Возбуждающие напитки на этой основе известны с глубокой древности, что позволяет считать кофеин одним из наиболее «заслуженных» алкалоидов. Впервые он был выделен в 1819 г. Ф.Рунге. Кофеин является производным ксантина и близким родственником мочевой кислоты, открытой К. Шееле в 1776 г. Аналогами кофеина являются теобромин, впервые обнаруженный А.А. Воскресенским в бобах какао (1842), а также содержащийся в чае теофиллин.

В настоящее время кофеин получают не только экстракцией отходов чайного производства, но также метилированием теобромина и теофиллина и химическим синтезом.

Кофеин является типичным психостимулятором, но он возбуждает также сердечную деятельность, расширяет коронарные сосуды, усиливает двигательную активность и диурез. Другие алкалоиды этой группы имеют аналогичную активность, но у теофиллина, например, преобладают бронхолитическое и мочегонное действия.

Среди стимуляторов сердечной деятельности, действующих подобно кофеину, но обладающих большей активностью, следует упомянуть валидол.

Группа физостигмина.Физостигмин (эзерин) встречается в плодах ядовитого африканского растения известных под названием «калабарские бобы». Строение физостигмина после длительного изучения было установлено Р. Робинсоном, синтез осуществлен в 1935 г., а абсолютная конфигурация определена только в 1969 г. Алкалоид используется главным образом в глазной практике для понижения внутриглазного давления, а также для лечения некоторых нервных болезней и при парезе кишечника для усиления перистальтики.

Аналогично физостигмину действуют алкалоид галантамин из клубней подснежника и синтетические соединения: прозерин, диизопропилфторфосфат (флуостигмин) и фосфакол.

Группа пельтьерина.Эта группа алкалоидов, являющихся ближайшими биогенетическими родственниками описанных выше тропановых алкалоидов, кониина и лобелина, содержится в коре гранатового дерева.

Еще в 1884 г. К. Шредер показал высокую токсичность пельтьерина для цепней и других ленточных глистов; и в 1932 г. он был включен в британскую, а вскоре и в другие фармакопеи в качестве антигельминтного средства.

Аналогичным пельтьерину антигельминтным действием обладает алкалоид из плодов пальмы— ареколин, широко используемый в ветеринарии.

Гельминтные заболевания и сейчас представляют собой одну из серьезнейших медицинских проблем, и в фармацевтической химии известно большое число синтетических и природных антигельминтиков. Среди синтетических препаратов успешно используются пиперазин, его соли и производные, в частности гетразан, а также упомянутый выше противомалярийный препарат акрихин. В ряду лекарственных растений для лечения глистных инвазий очень давно применяют препараты из полыни и папоротника: в полыни содержится наиболее известный природный антигельминтик — терпеноид сантонин, а в папоротнике — аспидинол.

Несмотря на большой выбор эффективных антибиотиков (тетрациклины, мономицин, хлоромицетин и др.), лечение амебной дизентерии, протекает с трудом. Для этого до сих пор применяется главный алкалоид рвотного камня — корней ипекакуаны- эметин. Он впервые выделен в 1807 г. П. Ж. Пельтье, его строение выяснено в 1948 г. Р. Робинсоном, стереохимия — А. Р. Баттерсби и Э. ван Тамеленом в 1959, а первый синтез осуществлен Н. А. Преображенским и Р. П. Евстигнеевой в 1950 г.

Среди синтетических препаратов, которые обычно применяются для долечивания амебной дизентерии, надо упомянуть хиниофон и некоторые мышьяковые средства, например осарсол, используемый также для лечения трихомонадных заболеваний и сифилиса. Для химиотерапии других протозойных и бактериальных желудочно-кишечных инфекций широко используется ряд синтетических лекарств. Это, в первую очередь, налидиксовая кислота (неграм) — производное нафтиридиновой кислоты, действующее на грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы) и на простейших, а также родственный ей по структуре энтеросептол (хиноформ) — иодхлоргидроксихинолин, активный против грамположительных и грамотрицательных бактерий и амеб и часто используемый при энтероколитах, амебной и бациллярной дизентерии. Энтеросептол входит и в состав комбинированного препарата мексаформа, содержащего, кроме него, фанхинон и оксифеноний бромид. Более мягким действием обладает другой аналог- нитроксалин. Среди дезинфицирующих, антисептических средств для борьбы с желудочными инфекциями применяют также синтетические производные нитрофурана: фуразолидон, фурациллин и фурагин.

Резерпин обладает низкой токсичностью (но, по последним данным, заметной канцерогенностью), сильным гипотензивным действием и успокаивающим влиянием на центральную нервную систему. Алкалоид широко используется в медицине при гипертонии, а также для лечения психических и неврологических заболеваний. Кроме него в медицине часто применяется раунатин, представляющий собой смесь алкалоидов раувольфии.

Раувольфия змеиная получила свое название по имени описавшего ее в XVI в. врача Л. Раувольфа и из-за ее широкого употреблении индийцами для лечения от укусов змей. Среди них особого внимания заслуживает иохимбин, открытый в 1896 г. Его формула была выведена К. Шольцем в 1935 г. и окончательно подтверждена Б. Виткопом в 1943 г., а полный синтез впервые осуществлен Э. ван Тамеленом в 1958 г. Иохимбин, как и резерпин, является активным симпато-литиком (вазодилатором) и адренергическим блокатором, но основное применение он находит в качестве афродиазика, т. е. средства, возбуждающего половую деятельность. Не исключено, что «любовные напитки» средневековых рыцарских романов реально готовили из коры коринанта, привозимого в Европу из Камеруна и Конго.

Биогенетически с иохимбановыми алкалоидами, по-видимому, тесно связано еще несколько групп индольных алкалоидов. Из них в последние годы особый интерес вызывают алкалоиды барвинка розового, который культивируется теперь во многих тропических странах. Лечебные свойства растения были описаны еще в 1653 г., но только в 1958 г. был выделен первый алкалоид этой группы — винбластин, а затем показана его противораковая активность. Димерные алкалоиды винбластин и винкристин, строение которых установлено в 1965 г. главным образом Дж, Монкрифом и У. Н. Липскомбом, в настоящее время довольно широко применяются в химиотерапии опухолей (карцином, сарком, меланом, лейкозов и т. п.), а также как противовирусные агенты; механизм их действия связан с подавлением микротубулярной системы и синтеза ДНК и РНК.

Группа колхицина.Колхицин и колхамин, наряду с несколькими другими алкалоидами, содержатся в луковицах растений родов Colchicum.Колхицин широко применяется в селекционной работе как агент, вызывающий удвоение хромосом и образование полиплоидных форм растений.+ В то же время колхицин и колхамин, который существенно менее токсичен, применяются для лечения рака пищевода и рака кожи, а колхицин еще и как антиконвульсант и лучшее на сегодняшний день средство против средиземноморской лихорадки.