ЗАДАЧА 30

В настоящее время существует проблема недостаточной эффективности хорошо зарекомендовавших себя ранее ЛС…

Вариант ответа

Первоисточником генов резистентности являются спонтанные мутации у почвенных микроорганизмов-продуцентов антибиотиков. Эти гены могут передаваться через промежуточных хозяев патоген­ным микроорганизмам. Одновременно к источникам генов рези­стентности относятся гены, кодирующие синтез ферментов собствен­ного антибиотика: они также способны переноситься из продуцентов в клетки патогенных и непатогенных бактерий. Таким образом, попадание генов резистентности в патогенные микроорганизмы предопределено существованием в биоценозах самих продуцентов антибиотиков.

Формирование в бактериальной клетке защитных механизмов обусловлено наличием генов резистентности как в хромосомах, так и в плазмидах. Особенно опасна плазмидная резистентность в гене­тическом плане, так как плазмиды передаются из клетки в клетку путем конъюгации (без деления клетки), но плазмида при этом реплицируется. В то же время некоторые типы плазмид многокопийны. Отсюда возник термин «инфекционная резистентность», т.е. «заражение резистентностью» одних клеток от других.

Также транспозоны (генетические элементы ДНК, способные к самостоятельному перемещению в пределах репликона и вне его) могут нести детерминанты устойчивости к антибиотикам (напри­мер, к канамицину, хлорамфениколу, тетрациклину, эритромици­ну). Особенно часто плазмидная локализация генов резистентно­сти встречается при ферментативной инактивации антибиотиков.

Иногда в одной плазмиде оказываются локализованы несколько генов, кодирующих ферменты, воздействующие на антибиотики раз­ных групп, что обусловливает понятие полирезистентности микро­организмов. Полирезистентные штаммы возбудителей инфекций вызывают «госпитальную инфекцию», когда к антибиотикам, кото­рые применяют в клиническом учреждении, возникает устойчивая резистентность со стороны возбудителей.

Причина появления изоферментов с β-лактамазной активностью в том, что микробная клетка защищает себя от антибиотика за счет мутаций в гене, кодирующем последовательность аминокислот в ферменте, участвующем в биосинтезе антибиотика, точнее не в самом ферменте, а в структурном гене этого фермента. Под дей­ствием β-лактамаз происходит расщепление р-лактамного кольца, и антибиотик теряет свою активность. При этом мутировавшие хромосомные гены могут оказаться в плазмидах и далее в других клетках, однако в большинстве случаев переноса резистентности не происходит вследствие того, что в экспрессии генов доминируют хромосомные гены клетки-хозяина (реципиента), и антибиотико-чувствительность в этом случае будет преобладать над антибиотикорезистентностью.

Ферментативная инактивация аминогликозидов — наиболее часто встречающийся механизм резистентности к этим антибио­тикам. Ферменты, инактивирующие аминогликозидные антибио­тики, относят к классу трансфераз, они катализируют замещение гидроксильных групп у аминогликозидов остатками фосфорной или адениловой кислоты, а аминогруппы аминогликозидов замещают остатками уксусной кислоты (фосфотрансферазы, аденилтрансферазы, ацетилтрансферазы). Достаточно заменить только одну функцио­нальную группу у аминогликозидного антибиотика, и он полностью инактивирован. Вместе с тем эти ферменты у грамотрицательных микроорганизмов имеют внутриклеточную локализацию, в отличие от β-лактамаз грамположительных микроорганизмов, которые явля­ются гидролазами и относятся к внеклеточным ферментам.

Активный выброс антибиотиков из клетки возможно показать на примере тетрациклинов и противоопухолевых препаратов. Система активного выброса локализуется в цитоплазматической мембране клетки и не позволяет антибиотикам достигать своей мишени, делая их неэффективными. Она состоит из «белка-ловушки», «линкерного белка» и «белка помпы».