ЗАДАЧА 32

В настоящее время доказано, что невозможно полностью изба­виться от генов резистентности, однако бороться…

Вариант ответа

Известно, что первоисточник генов резистентности — почвенные микроорганизмы-продуценты антибиотиков. Эти гены могут переда­ваться через промежуточных хозяев патогенным микроорганизмам.

β-Лактамы инактивируются β-лактамазами, которые расщепляют их β-лактамное кольцо. Основной путь борьбы с β-лактамазами — создание молекул ЛС, которые не захватываются активным центром β-лактамаз. Представителями таких ЛС являются полусинтетиче­ские антибиотики (оксациллин, метициллин, карбенициллин и т.д.), которые не чувствительны к пенициллазам. Механизм создания полусинтетических пенициллинов:

• отщепление бензильного радикала (остается 6-АПК);

• введение химическим путем других радикалов. Аналогичная работа возможна с цефалоспоринами при присоеди­нении различных радикалов к 7-аминоцефалоспорановой кислоте.

Другим направлением является использование комбинирован­ных препаратов, содержащих антибиотик вместе с ингибитором β-лактамаз. Примеры: уназин (ампициллин + сульбактам); амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота); аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота, но в другом соотношении).

Если резистентность обусловлена наличием генов клетки, кото­рые делают мембраны непроницаемыми для антибиотика (сужа­ются поры или снижается их количество), то в этом случае можно использовать β-лактамные антибиотики имипинем, карбопинем, веропинем, образующие, по сравнению с пенициллином, меньшие по размерам цвиттер-ионы, легко проникающие через пориновые каналы.

Можно также использовать и имитационные структуры пере­носчика, жизненно необходимого для клетки, проходящего через пориновые каналы. Так, например, был создан цефалоспорин, ими­тирующий переносчик железа, который, попадая в клетку, угнетал синтез пептидогликана, ингибируя транспептидазу.

Цефалоспорины III поколения (в частности, цефтазидим), хотя и не расщепляются β-лактамазами, но являются индукторами выра­ботки этих β-лактамаз. Цефалоспорины IV поколения (цефипим, цефпиром) уже не являются индукторами β-лактамаз.

Структурная формула амикацина включает фрагмент γ-оксимасляной кислоты, который защищает этот высокоактивный анти­биотик от инактивации со стороны изоферментов.

Система активного выброса антибиотиков обнаруживает в цитоплазматической мембране новые белки, проникающие в клетку. Эта система белков включает в себя «белок-ловушку, «линкерный белок» и «белок-помпу».

Аналогичная ситуация наблюдается и в отношении противоопу­холевых антибиотиков, что предопределяет их низкую терапевтиче­скую эффективность.

Пути повышения эффективности: создание липосомальных лекар­ственных форм антибиотиков, применение конъюгатов цефалоспо-ринов с фторхинолонами. Последние рассматривают как «prodrugs» (предлекарства), механизм их действия связан с подавлением актив­ности транспептидаз пептидогликана и ДНК-гиразы. Так, оливомицин, рубомицин, доксорубицин, блеомицин подавляют синтез и ДНК, и РНК одновременно, поэтому очень токсичны.