Презентация антигена, кооперация иммунокомпетентных клеток.

Презентация (представление антигена T-лимфоцитам) осуществляется в результате поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой (АПК), расщепления его внутри клетки ферментами, связывания образующихся антигенных пептидов с молекулами MHC (“загрузка“ антигенных пептидов в желобки собственных молекул MHC I, II класса) и выхода их на поверхность клетки для представления (presentation) T-лимфоцитам.

Антигенрапознающие рецепторы В - и Т –лимфоцитов.

Антигенраспознающий В-клеточный рецептор B-лимфоцитов (BсR – англ. В-cell Receptor) построен из молекулы мембранного иммуноглобулина (mIg, состоящий из двух одинаковых тяжелых H- и двух одинаковых легких - L-цепей) и двух молекул CD79. BсR имеет трансмембранные и внутрицитоплазматические сегменты, передающие внутриклеточные сигналы.

Антигенраспознающий Т-клеточный рецептор T-лимфоцитов (ТсR – англ. Т-cell Receptor) имеет две формы, которые соединены в мембране клетки с комплексом CD3. Димеры также как молекулы иммуноглобулина, имеют V- и C-домены. TсR совместно с корецепторами CD8 или CD4 распознает комплекс пептид-антиген + МНС первого (I) или второго (II) класса.

Антигенпрезентирующая, или антигенпредставляющая, клетка (АПК) захватывает антиген путем эндоцитоза и расщепляет его до пептидных фрагментов, которые связываются внутри клетки с молекулами MHC I или II класса и выставляются на поверхность клетки. Профессиональными АПК для лимфоцитов являются дендритные клетки (DC), B-лимфоциты, макрофаги. Роль АПК могут также выполнять эндотелиальные клетки, фибробласты, кератиноциты и некоторые другие клетки, способные при активации экспрессировать МНС и цитокины.

Дендритные клетки (DC) -отростчатые, ветвистые клетки, основные представители антигенпрезентирующих клеток (АПК).

Дендритные клетки костномозгового происхождения находятся в слизистых оболочках и коже (клетки Лангерганса, или белые отростчатые эпидермоциты). Они более активны, чем макрофаги в индукции имунного ответа. Захватив и переработав антиген, DC перемещаются в регионарные лимфоидные образования, тимусзависимые зоны, (в виде интердигитальных клеток) где с помощью молекул МНС презентируют антиген T-лимфоцитам. В тимусе имеются интердигитальные медуллярные клетки, являющиеся антигенпрезентирующими клетками.

Дендритные клетки некостномозгового происхождения - фолликулярные дендритные клетки (FDC - Follicular Dendritic Cell) находятся в первичных и вторичных фолликулах лимфоузлов, селезенки и лимфоидной ткани слизистых оболочек. Они несут на поверхности иммунные комплексы антиген-антитело (без поглощения) и презентируют антиген R) и рецептора кB-лимфоцитам с помощью антительного Fc-рецептора ( Fc комплементу (CR1, CR2), связанных с мембраной FDC. Фолликулярные дендритные клетки не имеют молекул МНС II.

Недавно во вторичных B-клеточных фолликулах лимфоидной ткани обнаружены дендритные клетки центров размножения. Они имеют молекулы MHC II, могут мигрировать и взаимодействовать с T-лимфоцитами.

T-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты) дифференцируются в тимусе, другие Т- лимфоциты возможно дифференцируются в слизистых оболочках желудочно-кишнчного тракта. Имеют антигенраспознающий рецептор - TcR (T-клеточный антигенраспознающий рецептор ), состоящий из двух форм, TcR распознает антигенный пептид, связанный с MHC антигенпрезентирующих клеток (АПК). В результате, при действии костимулирующих факторов, клетки дифференцируются в T-хелперы или цитотоксические T-лимфоциты. Важными корецепторными взаимодействиями между T-лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой являются CD28 - CD80, CD154 (CD40L) - CD40.

T-хелперы (Th – от helper – помощник) имеют T-клеточный рецептор (TсR) и корецептор CD4, которые участвуют в распознавании комплекса антигенный пептид + MHC II класса антигенпрезентирующих клеток (АПК).
Наивные T-хелперы под действием различных факторов дифференцируются: Th1 лимфоциты отвечают за стимуляцию клеточного иммунитета; Th2–лимфоциты - гуморального иммунитета.

Цитотоксические T-лимфоциты (ЦТЛ, CTL, или T-киллеры) имеют T-клеточный рецептор (TcR) и корецептор CD8, которые участвуют в распознавании комплекса антигенный пептид + MHC I класса. Активированные, дифференцированные цитотоксические T-лимфоциты, вызывают гибель клеток-мишеней в результате контакта и участия перфорина, гранзимов, Fas-рецепторов и факторов некроза опухолей.

NK-клетки (normal killers, или natural killers - нормальные киллеры) в кооперации с цитокинами оказывают неспецифическую цитотоксичность против инфицированных вирусом клеток, стареющих и опухолевых клеток. NK-клетки убивают клетки-мишени на основе лектинового распознавания или антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). NK-клетки убивают клетки-мишени, которые (в какой-либо момент) не экспрессируют МНС I. Цитотоксическое действие NK-клеток сходно с действием цитотоксических лимфоцитов. При соединении NK-клетки с Fc-фрагментом антител, прикрепленных к клеткам с чужеродными антигенами, развивается антителозависимая клеточная цитотоксичность.

В-лимфоциты дифференцируются в костном мозге (или в бурсе - фабрициевой сумке, находящейся в клоаке птиц). Выполняют роль антигенпрезентирующей клетки (АПК) и, после преобразований (в результате связывания антигена) B-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела. В-лимфоциты получают антиген от фолликулярных дендритных клеток (FDC), несущих иммунные комплексы антиген-антитело, а также в результате рецептор-опосредованного поглощения ( рис.5)

B-лимфоциты экспрессируют следующие молекулы: 1)Антигенраспознающий B-клеточный рецептор (BсR) представленный, гл. обр., мембранными иммуноглобулинами – мономерами mIg M, mIg D; 2)Корецепторный комплекс мембранных молекул [CD19/CR2 (CD21)/TAPA-1], связанных с системами внутриклеточного проведения сигналов; 3)BсR-ассоциированные молекулы [Iga (CD79a) и Igb (CD79b)], необходимые для сигнальной трансдукции; 4)Костимулирующие молекулы (CD28, CD40 и др.) для дополнительных стимулов и переключения синтеза разных изотипов антител; 5)Адгезивные молекулы (ICAM-3 и др.) для контакта клеток.

В иммунном ответе клетки взаимодействуют при межклеточном контакте мембранами и с помощью цитокинов. Различают следующие молекулы межклеточной адгезии: селектины, муциноподобные адрессины сосудов, интегрины и молекулы из суперсемейства иммуноглобулинов.

Селектины – молекулы (рецепторы) поверхности лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, взаимодействующие с лигандами (муциноподобными молекулами адрессинов CD34, GlyCAM-1 и MAdCAM-1) эндотелия сосудов. Участвуют в остановке клеток для их миграции через эндотелий. Интегрины – молекулы поверхности T-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, дендритных клеток, нейтрофилов, взаимодействующие с молекулами клеточной адгезии, фрагментами комплемента или с компонентами внеклеточного матрикса. Суперсемейство иммуноглобулинов представлено молекулами сходными (по доменам) с иммуноглобулинами: молекулы МНС I и II классов, T-клеточный рецептор, молекулы CD2, CD3, CD4, CD8, ICAM, VCAM и некоторые Fc-рецепторы.