Нитросоединения (нитраты)

В настоящее время в подавляющем большинстве случаев в клинической практике среди нитросоединений используются нитраты. В последние годы достаточно хорошо изучен метаболизм нитропрепаратов, в частности, нитроглицерина, имеющего три активных группы N-H. Метаболизм этого препарата проходит в печени, причем определяются два его активных метаболита – глицеродинитрат и мононитрат (соедержат две и одну активные группы N-H соответственно). В последующем глицеродинитрат вновь метаболизируется в печени на два мононитрата: изосорбид-5-мононитрат (активный метаболит) и изосорбид-2-мононитрат (малоактивный метаболит). Нитраты и их метаболиты выводятся почками. Активные формы метаболитов нитроглицерина (его производные) выделены в отдельные лекарственные формы - изосорбид-динитрат (глицеродинитрат) и изосорбид-5-мононитрат (мононитрат), выпускающиеся различными фармацевтическими фирмами.

Нитропрепараты подразделяются на следующие группы:

1. Нитроглицерин (нитро-тринитрат) – короткодействующий препарат.

2. Препараты депо нитроглицерина (сустак, нитронг, тринитролонг, нитрогранулонг, нитро-мак и т.д.).

3. Производные нитроглицерина:

3.1. Изосорбид- динитрат (кардикет, кардикс, нитросорбид, изо-мак, изокет и т.д.).

3.2. Изосорбид-5-мононитрат (изомонат, кардикс-моно, моно-мак, монолонг, мононит, монизид, монизол и т.д.).

4. Пентаэритритил тетранитрат (эринит).

rМеханим действия нитратов. Выделяют три основных точки приложения воздействия нитратов:

1. Активизация фактора, расслабляющего сосуды (белок-релаксирующий фактор, расширяющий артериолы и вены). В норме активность белка, релаксирующего сосуды, определяется количествомS-H-групп. В тех случаях, когда он инактивируется, S-H-группы отдают водород и между ними образуются двойные связи - S=S-группы. NH-группы нитратов отдают Н+белок-релаксирующему фактору и восстанавливают его активность путем перехода S=S-групп в S-H группы. В свою очередь, освобожденный радикал азота соединяется с кислородом, образуя моногоксид азота.

2. Прямое релаксирующее действие монооксида азота, в том числе, высвобождающегося в результате метаболизма нитратов, обусловленное путем его воздействия на стенку коронарных артерий.

3. Повышение выделения при приеме нитратов простагландина Е, расширяющего венечные артерии.

В результате вышеперечисленных воздействий нитратов отмечаются следующие изменения функции центральной и периферической гемодинамики. Изменения центральной гемодинамики: уменьшения конечно-систолического и конечно-диастолического давления в левом желудочке, его объема и напряжения стенки сердечной мышцы, что приводит к снижению работы сердца и восстановлению равновесия между потребностью миокарда в кислороде с его доставкой (непрямое действие). Изменения периферической гемодинамики: дилатация, в большей степени, венозных и, в меньшей, - артериальных сосудов, уменьшение венозного возврата крови. Вследствие этого снижается нагрузка на сердце. Прямое расширяющее действие нитратов на коронарные артерии, увеличение числа функционирующих коллатералей и устранение спазма венечных артерий способствуют улучшению перфузии миокарда. Благодаря этим эффектам восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и потребностью в нем, что способствует устранению ишемии миокарда.

Различные лекарственные формы нитроглицерина могут применяться сублингвально, внутрь, внутривенно, трансдермально, путем аппликации за щеку, ректально, путем ингаляции и введения в коронарное русло.

rПобочное действие нитратов:

· Головная боль - возникает в начале лечения и при продолжении терапии перестает беспокоить больных. Уменьшение головной боли отмечается при снижении дозы нитратов, применении анальгетиков или валидола.

· Постуральная гипотензия - проявляется головокружением, слабостью и, реже, кратковременной потерей сознания.

· Толерантность к нитратам - гипо- или ареативность, связанная с предшествующим приемом этих препаратов и проявляется учащением приступов стенокардии, увеличением использования пациентами дозы нитропрепаратов. В настоящее время выделяют два основных механизма развития толерантности к нитратам: ложная и истинная сосудистая. К ложным механизмам толерантности относят следующие: активация ренин-ангиотензиновой системы, повышение уровня альдостерона, вазопрессина или катехоламинов, признаки перегрузки объемом. К механизмам внутрисосудистой толерантности относят нарушение биотрансформации органических нитратов, внутриклеточное истощение сульфгидрильных групп, десенситизация фермента гуанилатциклазы, повышение активности фосфодиэстеразы (приводящее к усиленному распаду цГМФ). Для предупреждения толерантности к нитратам рекомендуют начинать лечение нитропрепаратами с минимальных доз, при развитии толерантности - пропускать очередной прием нитратов (Packer M et al., 1987), добавлять к терапии препараты, содержащие SH-группы, например, S-ацетилцистеин, унитиол, антиоксиданты или отменять нитропрепараты до восстановления их эффективности. Кроме того, используют низкоинтенсивное лазерное излучение (лазерное облучение венозной крови) параллельно с применением нитропрепаратов, которое повышает активность антиоксидантной системы, в частности увеличивает содержание в крови и тканях SH-групп (Корочкин И.М. и соавт., 1984, 1986, 1989, 1990, 1991, Кипшидзе Н.Н. и соавт., 1986, 1988, 1990, Олесин А.И. и соавт., 1990, 1991, 1994, Бабий Л.Н. и соавт.,1994, Катюхин Л.Н. и соавт., 1996). Подробное описание методики, использование наиболее эффективных диапазонов длин волн лазерного излучения для лечения толерантности к нитратам представлено ниже (см. главу 2.4.4.).

. Противопоказания к нитратам:

· индивидуальная непереносимость,

· гипотония,

· коллапс,

· кровоизлияния в мозг,

· повышение внутричерепного давления,

· гипертрофическая кардиомиопатия,

· глаукома.