Инсулиновая недостаточность.

Недостаток инсулина составляет главное патогенетическое звено инсулинзависимого сахарного диабета или диабета I типа (СД I).

Сахарный диабет I типа связан с дефицитом инсулина вследствие сокращения популяции β-клеток поджелудочной железы. Одной из его причин является воспаление с аутоиммунным повреждением островков Лангерганса (инсулит); при этом воспаление охватывает лишь β –клетки, без вовлечения α-клеток, которые секретируют глюкагон.

Дефицит инсулина вызывает множество метаболических нарушений с тяжелыми повреждениями структур организма.

В первую очередь нарушается синтез гликогена и липидов в связи со снижением соотношения инсулин/глюкагон. Следствием этого является неспособность печени и мышц синтезировать гликоген и адипоцитов синтезировать липиды из глюкозы. При дефиците инсулина эти органы функционируют в режиме голодания, с подавлением анаболических процессов (гликогеногенеза, липогенеза) и с преобладанием катаболических процессов (гликогенолиза, липолиза). Одновременно усиливается протеолиз и глюконеогенез.

Снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия, интенсификация белкового катаболизма, гиперлипидемия, ангиопатии и почечный синдром являются кардинальными клиническими симптомами СД I типа.

Патогенез гипергликемии заключается в том, что в отсутствии инсулина инсулинзависимые рецепторы IV типа для глюкозы в миоцитах и адипоцитах не выставляются на поверхность клеточной мембраны, а заключены в цитоплазме, из-за чего глюкоза не может захватываться этими клетками и включаться в синтез гликогена и липидов. Невозможность утилизации глюкозы объясняется тем, что в отсутствии инсулина гликогенсинтетаза печени остается в фосфорилированном, неактивном состоянии, к тому же повышенная концентрация глюкагона стимулирует гликогенолиз. Из-за неактивности гликолитических ферментов и пируватдегидрогеназы блокирован распад глюкозы до ацетилКоА, а, следовательно, и синтез жирных кислот (липогенез). При малых концентрациях инсулина активируется глюконеогенез из аминокислот и глицерола.

Глюкагон усиливает протеолиз, вызывая гипераминоацидемию, аминоацидурию, увеличение концентрации мочевины и аммония в крови.

Патогенез гиперлипидемии (с преобладанием липопротеинов очень низкой плотности и неэстерифицированных жирных кислот) объясняется тем, что в отсутствие инсулина липопротеинлипаза адипоцитов остается фосфорилированной, неактивной и алиментарные липиды не могут поступить в адипоциты. Неиспользованные жирные кислоты трансформируются в печени в липопротеины очень низкой плотности. Повышение концентрации в крови неэстерифицированных жирных кислот (транспортная гиперлипидемия) возникает вследствии мобилизации липидов из жировой ткани.

Гиперкетонемия и кетонурия возникают вследствие высокого уровня в крови жирных кислот с усилением β-окисления и избыточной продукции АцетилКоА, который, в отсутствие инсулина, не утилизируется для ресинтеза липидов, а используется для синтеза кетоновых тел – ацетона, гидроксимаслянной и ацетоуксусной кислот.

Ренальный синдром при гипоинсулинизме включает глюкозурию из-за высокой гипергликемии и высокой концентрации глюкозы в клубочковом фильтрате, который превышает каталитические возможности глюкокиназы эпителия канальцев (почечный порог для глюкозы составляет 180 мг%). Глюкозурия вызывает полиурию (осмотический диурез), а полиурия приводит к обезвоживанию и полидипсии. Развитие микроангиопатии с диабетической нефропатией приводит к прогрессирующему уменьшению клубочковой фильтрации, росту проницаемости почечного фильтра с альбуминурией. Кетонурия является следствием гиперкетонемии.

Диабетическая ангиопатия свойственная СД I типа имеет в основе патогенеза гликозилирование белков, которее заключаются в неферментативном присоединении глюкозы к аминогруппам аминокислот в составе белков с формированием в сосудистой стенке комплексов из глюкозы и белков (кетоаминпротеины). Гликозилирование изменяет конформацию молекулы белка, их функцию, блокирует активный центр. Диабетическая ангиопатия поражает как сосуды мелкого, так и крупного калибра.

Макроангиопатия в форме атеросклероза поражает преимущественно сосуды сердца, мозга, ног. Патогенез включает гликозилирование белков, повреждение базальных мембран, высвобождение цитокинов, активацию эндотелиоцитов, миоцитов сосудов, фибробластов, макрофагов, инфильтрацию стенки сосудов липопротеинами, формирование атероматозных бляшек. Другой патогенетический механизм состоит в гликозилировании и повреждении коллагена и эластина сосудистой стенки, что изменяет механические свойства сосудов.

Микроангиопатии встречаются прмерно у 1/3 пациентов с сахарным диабетом. При этом поражаются клубочковые капилляры с исходом в гломерулосклероз. Основной компонент капиллярной стенки почечного клубочка составляет базальная мембрана, с одной стороны которой находятся эндотелиоциты, а с другой - подоциты. Капилляры клубочка поддерживаются древовидным мезангием, состоящего из мезангиальных клеток и матрицы. При диабете происходит гликозилирование белков, что приводит к утолщению базальной мембраны и сужению просвета сосудов, уменьшению перфузии клубочка и снижению скорости фильтрации, увеличению проницаемости клубочковых капилляров с альбуминурией. Происходит гипертрофия матрицы мезангия, приводя к полной обтурации сосудов, и их склерозированию – процесс заканчивается гломерулосклерозом. В области канальцев почек развивается канальцево-интерстициальный фиброз. Следует отметить, что диабетические ангиопатии расцениваются как нарушение репаративных процессов, направленных на восстановление повреждений базальных мембран и мезангия, вызванных патогенными факторами сахарного диабета.

Другой формой микроангиопатии является ретинопатия.

Сахарный диабет может привести к коме - кетоацидотической при абсолютной недостаточности инсулина, гиперосмолярной при умеренной недостаточности инсулина и лактоацидотической коме, возникающей из-за неспособности печени ресинтезировать гликоген из молочной кислоты, образованной в различных органах.. Передозировка инсулина может привести к гипогликемической коме.

Главная причина кетоацидотической комы является абсолютная недостаточность инсулина (в крови не определяется ни инсулин, ни С-белок). Проявляется гипергликемией (20-30 ммоль/л), глюкозурией, декомпенсированным метаболическим ацидозом с накоплением в крови кетоновых тел (концентрация может увеличиватся в 200 раз до 2 ммоль/100 мл), лактата, пирувата, pH падает ниже 7,0. Возникает дегидратация с общим дефицитом воды до 10% от общего объема и уменьшением внутрисосудистой жидкости на 25-30%, гемоконцентрация, полицитемия, артериальная гипотензия, недостаточность кровообращения.

Нарушения кровообращения приводят к гипонутриции и гипоксии миокарда с сердечной недостаточностью. Изменения реологических свойств крови приводят к гиперкоагуляции.

Патогенетическая коррекция гомеостаза при кетоацидотической коме включает ликвидацию недостаточности инсулина, восстановление водно-электролитного баланса, кислотно-основного равновесия, запасов гликогена.