Инсулинорезистентность.

Сахарный диабет II типа характеризуется дисфункцией β-клеток поджелудочной железы и устойчивостью к инсулину большинства периферических тканей-мишеней: скелетных мышц, жировой ткани, печени, почек. Генетические исследования установили, что у детей, рожденных от родителей с сахарным диабетом II типа возможны как устойчивость к инсулину, так и дисфункция β- клеток.

Часто инсулинорезистентность отождествляется с неспособностью накопления глюкозы при стимуляции инсулином, измеренным посредством теста «гиперинсулинемия - эугликемия» (из-за инсулинорезистентности повышается толерантность к инсулину, вследствие чего необходимо увеличить дозу инсулина для поддержания эугликемии). В дальнейшем внимание исследователей было направлено на инсулинорезистентность органов, ответственных за захват глюкозы (мышцы, жировая ткань). Помимо этого изучается и липолиз, и продукция глюкозы через гликогенолиз – процессы, которые ингибируются инсулином. В итоге установлено, что при инсулинорезистентности захват глюкозы тканями подавлен, а липолиз и эндогенная продукция глюкозы выходит из-под контроля инсулина.

Кроме мышц и печени, жировая ткань является третьим полем метаболической активности инсулина. Существенным вкладом инсулина в углеводный обмен является регуляция липогенеза/липолиза и высвобождение в кровь глицерола и свободных жирных кислот. Глицерол представляет собой источник для синтеза эндогенной глюкозы, а увеличенная концентрация свободных жирных кислот способствкет развитию инсулинорезистентности мышц. Таким образом, из-за резистентности жировой ткани к липогенетическому (антилиполитическому) действию инсулина происходит высвобождение в кровь избытка свободных жирных кислот и глицерола, что неблагоприятно влияет на гомеостаз глюкозы.

При инсулинорезистентности (у лиц с сахарным диабетом II типа) значительно растет доза экзогенного инсулина, который стимулирует захват глюкозы тканями и подавляет продукцию эндогенной глюкозы.

Липолиз – это самый чувствительный к инсулину процесс. У лиц с сахарным диабетом II типа дозы инсулина, подавляющие липолиз, в 2-3 раза больше, чем у здоровых лиц. Это указывает на то, что жировая ткань также чувствительна к инсулину, как мышцы и печень.

Патогенез инсулинорезистентности.

Инсулинорезистентность представляет собой дефект действия инсулина преимущественно в скелетных мышцах и печени.

Главными причинами инсулинорезистентности являются: генетическая предрасположенность, ожирение и гиподинамия.

При диабете II типа выявляются нарушения в информационной (сигнальной) цепи действия инсулина. Сигнальная цепь начинается с фиксации инсулина к специфическим клеточным рецепторам, что стимулирует аутофосфорилирование внутриклеточной субъеденицы рецептора. У пациентов с сахарным диабетом II типа было обнаружено снижение аутоактивации инсулиновых рецепторов на миоцитах и адипоцитах. Было показано, что ожирение – это главный фактор, снижающий активность инсулиновых рецепторов. Из этого вытекает, что снижение киназной активности рецепторов является вторичным явлением, будучи следствием ожирения, гиперинсулинемии и гипергликемии.

Существуют убедительные данные о наследственном характере диабета II типа. Генами-кандидатами на эту роль – это гены, которые клонируют инсулиновые рецепторы, внутриклеточные субъеденицы, протеинкиназы, печеночную глюкокиназу, гликогенсинтазу, протеинфосфатазу.

Ожирение и гиподинамия являются важными факторами в развитии инсулинорезистентности. Установлено, что физические упражнения увеличивают чувствительность к инсулину, независимо от снижения массы тела и изменения состава тела. У детей от родителей с диабетом II типа физическая нагрузка в течение 6 недель активирует захват глюкозы и синтез гликогена вследствие увеличения чувствительности к инсулину.

Неэстерифицированные жирные кислоты, освобожденные из адипоцитов, вовлекаются в патогенез инсулинорезистентности. При инсулинорезистентности падает антилиполитический эффект инсулина, что, одновременно с активацией симпатической системы, стимулирует высвобождение свободных жирных кислот в кровь. Последние противостоят эффектам инсулина путем подавления захвата и окисления глюкозы в скелетных мышцах и способствуя повышению колическтва ацетилКоА.

В патогенезе инсулинорезистентности играет роль и лептин-гормон производный из адипоцитов. Он снижает массу тела действуя на специфические рецепторы в гипоталамусе, которые регулируют энергетические затраты организма и чувство насыщения. Секреция лептина зависит от массы жировой ткани. Дефицит лептина или дефект рецепторов вызывает ожирение, гиперинсулинемию и гипергликемию. У человека мутации в системе лептин-рецептор наблюдаются очень редко.