Патофизиология половых желез.

30.4.1. Патофизиология яичек.

У большинства биологических видов все репродуктивные процессы регулируются гормонами, секретируемыми яичниками или яичками. Эти процессы включают: формирование полового генотипа в эмбриогенезе, формирование полового фенотипа в постнатальном периоде, который включает половое созревание (пубертация), формирование стереотипов полового поведения, характерных для каждого пола, полового влечения и потенцию. Половое поведение человека включает также и осознание принадлежности к определенному полу, мужского и женского «Я», поведенчекий стереотип (социальный пол или идентичность), различные процессы, демонстрирующие свое половое «Я» другим индивидам. Считается, что половое поведение у человека сложнее, чем у других видов, а осознание половой принадлежности определяется генетическими, психологическими и социальными факторами.

Половое развитие в онтогенезе. Эмбрионы обоих полов развиваются одинаково до 7-ой недели беременности, после чего анатомическое и психологическое развитие расходится у обоих полов. Нормальное половое развитие эмбриона зависит от трех последовательных процессов. Первый процесс включает формирование генетического пола в момент зачатия (XX или XY хромосомы). Второй процесс включает формирование под действием информации, закодированной в половых хромосомах, гонадного пола – дифференциация первоначально индифферентных эмбриональных половых желез в яичники или яички. Конечный процесс составляет трансляцию гонадного пола в фенотипический пол, путем феминизации или маскулинизации. Феминизация полового тракта происходит независимо от яичников, но обязательно в отсутствии функционирующих мужских гонад. В этих условиях Мюллеров проток – зачаток женского полового тракта, развивается и дает начало женским инутренним половым органам, а Вольфов проток – зачаток мужского полового тракта, атрофируется. В конечном итоге, формируется женский половой фенотип. Маскулинизация мочеполового тракта и наружных половых органов мужчин возможна при функционировании яичек и секреции ими трех гормонов с тремя последовательными действиями: антимюллерова гормона, тестостерона и дегидротестостерона (метаболит тестостерона редуцированный в 5 положении). Антимюллеров гормон, действуя местно, подавляет развитие и приводит к атрофии Мюллерова протока и, таким образом, предотвращает развитие матки и маточных труб у мужчин. Тестостерон, синтезируемый в яичках и циркулирующий в крови, трансформирует Вольфов проток в придаток яичка, семявыносящий канал и семенные пузырьки. Дегидротестостерон, образованный в клетках-мишенях из тестостерона, способствует образованию мужской уретры, простаты и наружных половых органов.

Нарушение любого из этих трех процессов может быть причиной аномального полового развития и вызывает нарушения хромосомного, гонадного или фенотипического полобразования.

Роль половых гормонов в детерминации полового влечения и потенции у человека.

С биологической точки зрения, стероиды вызывают два типа поведенческих эффектов: организующие и активирующие.

Организующие эффекты вызываются гормонами еще в антенатальном периоде, на стадии органогенеза и состоят в направлении анатомического развития мозга соответственно биологическому виду и полу, запечетлевая необратимо определенные стереотипные модели полового поведения. Эти модели, будучи запечетленными в структурах мозга, сохраняются на всю жизнь и в отсутствии половых гормонов. К моделям полового поведения относятся гетеросексульное влечение, стереотип брачного поведения у животных, последовательность процессов копулятивного акта и др.

Активирующие эффекты состоят в том, что половые гормоны запускают в действие модели-программы полового поведения (например, половое возбуждение, эрекцию у мужчин). Таким образом, для для проявления этих поведенческих половых актов требуется присутствие стероидов. Другими словами, организующие эффекты – это латентные программы, сформированные в онтогенезе под влиянием половых гормонов, но приводимые в действие лишь сексуальными стимулами в присутствии половых гормонов.

Понятие либидо, или половое желание определется как биологическая потребность в сексуальной активности и представляет собой инстинктивное половое влечение, выражающееся типично «половым поиском» («сексуальная охота»). Интенсивность либидо варьирует у различных индивидов и даже у одного и того же индивида в разное время. Психологическая основа либидо недостаточно изучена. Определяющими факторами либидо являются половые гормоны, дофаминергические рецепторы головного и спинного мозга, сексуальная активность в прошлом и настоящем («сексуальный опыт»), психосоциальное окружение.

Потенция - это способность осуществить полный половой акт. У мужчин она включает специфическую реакцию на эрогенные раздражения, проявляющуюся эрекцией пениса, достаточной для введения во влагалище, фрикциями оптимальной продолжительности и эякуляцией. Эти функции зависимы от половых гормонов. Кастрация мужчин до полового созревания, т.е., еще до пубертатной секреции андрогенов, делает невозможным развитие полового желания, в то время как кастрация взрослых мужчин вызывает постепенный закат половой активности. Иногда, в очень редких случаях, кастрированный мужчина способен осуществить половой акт еще около двух лет после кастрации. Заместительная терапия андрогенами у таких мужчин быстро восстанавливает половое влечение. При назначении ингибиторов ароматазы кастрированным самцам обезьян снижается половое влечение, что демонстрирует решающую роль в половом влечении именно эстрогенных метаболитов тестостерона, а не собственно тестостерона.

Либидо зависит от концентрации тестостерона в сыворотке крови, но дозозависимая роль андрогенов в регуляции полового поведения более выражена у пожилых, чем у молодых людей. Высокий уровень тестостерона укорачивает латентный период эрекции, вызванной эрогенными факторами (период времени от начала действия эрогенных стимулов и до наступления эрекции), а также и рефрактерный период (период времени необходимый для наступления новой эрекции после предыдущей эякуляции). Нормаизация уровня тестостерона у мужчин с недостаточной функцией половых желез (напр., заместительной терапией тестостероном), восстанавливает половой интерес, укорачивает постэякуляторный рефрактерный период, увеличивает частоту и интенсивность ночных эрекций. Наоборот, отмена заместительной гормональной терапии у таких мужчин приводит к снижению либидо в течении 3-4 недель, одновременно с урежением спонтанных эрекций.

У женщин отсутствие овариальной секреции эстрогенов при овариэктомии или в период менопаузы не оказывает существенного влияния на половую активность. Объясняется это тем, что паттерн полового поведения женщины, сформированный в онтогенезе, является гормонально независимым. Возможно, половое поведение женщины, так же, как у мужчин, зависит от андрогенов. Так как овариэктомия не влияет на секрецию надпочечниковых андрогенов, то она не влияет и на половое влечение. Наоборот, гипофизэктомия или адреналоэктомия у кастрированных женщин, лишает их андрогенов и уменьшает половое желание. Считается, что адреналовые андрогены имеют прямое действие на сексуальное желание или действуют как гормоны для синтеза в тканях других стероидных гормонов, которые могут поддерживать половое влечение в отсутствии яичниковых гормонов.

У кастрированных мужчин из адреналовых андрогенов в тканях образуется значительное количество эстрогенов, но очень мало тестостерона, которое лишь у некоторых кастрированных мужчин может быть достаточным для поддержания либидо и потенции.

Таким образом, гонадные стероиды играют важную роль в половом влечении у самцов всех видов и контролируют половое влечение у самок животных и, возможно, у женщин.

Роль половых гормонов в эрекции пениса.

Эрекция - это конечный ответ на множество эрогенных, психогенных и чувственных стимулов. Эрогенные стимулы могут происходить из виртуальных источников (литература, аудио-видеоисточники), из собственного воображения и воспоминаний (фантазии), либо из реальных ощущений, вызванных женщиной (у гетеросексуалов) и поступающих в реальном времени по всем каналам восприятия – зрение, слух, осязание, обоняние, вкус. Эти стимулы вызывают каскад нейро-сосудистых феноменов, приводящих к затвердению и ригидности пениса.

Эрекция сопровождается важными физиологическими и психическими изменениями - половое «пробуждение», набухание яичек, расширение луковицы уретры, увеличение головки и толщины полового члена, гиперемия кожи выше эпигастральной области, груди, ягодиц, «эрекция» сосков. Вегетативные изменения сводятся к тахикардии, повышению артериального давления, гипервентиляции, генерализованному миотонусу. Местные изменения полового члена возникают вследствие парасимпатической вазодиллятации под действием импульсов из ЦНС или возникающей рефлекторно, как ответ на местную афферентную стимуляцию крестцовых парасимпатических ядер. Считается, что андрогены изменяют реактивность нервных центров на действие эрогенных стимулов. Современные данные показывают участие андрогенов в модуляции эрекции полового члена посредством местного влияния на секрецию NO (монооксида азота, фактора расслабляющего гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, что приводит к артериальной гиперемии). Опыты показывают снижение активности NO–синтетазы в тканях полового члена при кастрации и восстановление резервов фермента при заместительной терапии андрогенами. Это опровергло старое представление о том, что андрогены действуют лишь центрально, на нервную систему, модулируя либидо.

Данные о влиянии андрогенов на частоту рефлекторных эрекций («неэротические эрекции») также поддерживают представление о роли периферического действия андрогенов у человека. Исследования на крысах показали влияние дегидротестостерона (но не тестостерона), на биохимическую цепь NO - цГМФ. Тот факт, что андрогены стимулируют спонтанные ночные эрекции, а не эрекции в ответ на эротические стимулы, говорит о наличии центральных андрогеночувствительных и андрогеннечувствительных путей контроля эрекции.

Эрекция полового члена связана со снижением сопротивления сосудистого ложа пениса и, в последующем, с увеличением притока артериальной крови, приводящего к перенаполнению кавернозных тел кровью. Приток артериальной крови, увеличивающийся в 25-60 раз, приводит к набуханию и затвердению полового члена. Так, давление крови в кавернозных телах пениса в «мягком» состоянии составляет 10-15 мм рт. ст., в начальной фазе полового цикла давление растет умеренно, оставаясь на этом уровне до достижения максимальной окружности и объема пениса. Как только половой член становится эрегированным, давление в кавернозных телах растет до 90 мм рт. ст. Более того, сокращение промежностных мышц вызывает дальнейший рост давления свыше 120 мм рт. ст. (супрасистолическое давление), что приводит к полной ригидности и поднятию полового члена выше 90^о относительно нижних конечностей. После эякуляции и оргазма давление внутри пениса резко падает, половой член становится мягким.

Сывороточные андрогены могут играть роль и в регуляции ночного набухания пениса (nocturnal penile tumescence, NPT), которая представляет собой спонтанную эрекцию (с достижением примерно 70% максимальной ригидности), которая появляется в парадоксальной фазе сна. Феномен повторяется 4-5 раз за ночь с интервалом около 90 минут, а каждый эпизод длится около 30-45 минут с общей длительностью ок. 90-180 минут за ночь (20-25%от общей продолжительности сна). Количество и длительность эпизодов падает с возрастом от 6,8 - 4 в 13 лет до 3,5 - 1,7 эпизодов в 70 лет, а общее время набухания падает до 25% от времени в возрасте 13 лет. Большинство снов совпадающих во времени с эпизодами набухания полового члена имеют эротическое содержание. Эрекция при пробуждении является последним эпизодом ночного набухания полового члена, а не связана с наполнением мочевого пузыря.

Заместительная терапия андрогенами восстанавливает NPT у мужчин с недостаточной функцией половых желез и у пожилых мужчин. Антидепрессанты и антигипертензивные средства влияют на NPT. Тразодон, антидепрессант со сложным действием, кроме того, что подавляет обратный захват серотонина, удлиняет NPT, а амитриптилин (трициклический антидепрессант) и миансерин (агонист серотонина) уменьшают интенсивность и длительность NPT.

Осуществление копуляции (полового акта) также происходит с участием тестостерона, возможно, через высвобождение монооксида азота и дофамина в медиальном преоптическом поле гипоталамуса. Роль дофаминэргической активации в стимуляции полового поведения у человека поддерживается следующими данными: применение апоморфина, бромокриптина (агонисты дофамина) провоцирует спонтанную эрекцию. Применение предшественника дофамина леводопа ассоциируется с ростом либидо. Так, у 20-30% пациентов с болезнью Паркинсона, леченные этими лекарственными средствами появляются спонтанные эрекции. Применение антидофаминэргических средств провоцирует падение либидо и эректильные дисфункции в 50% случаев.

Эякуляция контролируется симпатической иннервацией половых органов и наступает в результате активации спинальной рефлекторной дуги. Эякуляция происходит в два последовательных этапа: этап эмиссии и собственно эякуляция. Эмиссия состоит в выведении семенной жидкости в заднюю часть уретры в результате одновременного сокращения ампулы vas deferens, семенных пузырьков и гладкой мускулатуры простаты. Собственно эякуляция - это проталкивание семенной жидкости из задней части уретры и её выброс через наружное отверстие уретры.

Влияние андрогенов на акт эякуляции заключается в усилении сперматогенеза, секреции семенной и простатической жидкости, что влияет на объем и состав эякулята.

Оргазм. В генезе оргазма учавствуют физиологические и психогенные элементы. Афферентные стимулы, генерируемые в половых органах при половом акт, передаются через срамной нерв и вызывают физиологическую компоненту оргазма: сокращение гладкой мускулатуры половых органов, ощущение неизбежной эякуляции, подъем давления в задней уретре, сокращение луковицы уретры и промежности, ритмические сокращения мышц тазового дна, эмиссия спермы и эякуляция. За щргазмом следует обратное развитие и спад полового напряжения и возбуждения и затухание физиологических явлений, сопровождающих оргазм. Чувствительные нейроны коры воспринимают эти явления как удовольствие. Оргастическое удовольствие зависит от степени предшествующего полового возбуждения, от новизны ощущений, от психосексуального воображения.

Детумесценция. В эту фазу половой член возвращается в состояние размягчения, покоя. Констрикция артериол и расслабление венул кавернозных тел уменьшает приток и обеспечивает венозный отток крови. Активация местных адренэргических рецепторов является самым важным нейромеханизмом детумесценции. Блокада альфа-рецепторов может привести к приапизму (продолжительная эрекция до 12-24 часов и более).

Рефрактерный период – период после эякуляции, в течение которого эрогенные стимулы не могут вызвать половое возбуждение и эрекцию. Длительность рефрактерного периода зависит от возраста, физического состояния, психологического окружения. Некоторые мужчины являются мультиоргастичными – имеют повторные оргазмы без детумесценции и рефрактерного периода.

Секреция андрогенов, половая функция и возраст мужчин.

С возрастом половая активность у мужчин снижается, что проявляется удлинением латентного времени, необходимого для наступления эрекции под действием эрогенных стимуляций. Фаза плато – стойкое половое возбуждение, также удлиняется, но для его поддержания требуется непрерывная эрогенная стимуляция. Оргазм и ощущение неотвратимости эякуляции несколько стирается. Детумесценция наступает быстрее, а рефрактерный период удлиняется. Объем эякулята снижается. Параллельно с возрастом в сосудах полового члена сокращается число нервных окончаний, которые содержат NOS (NO-синтетазу), ослабевает ответ в виде эрекции на стимуляцию апоморфином, падает максимальное внутрикавернозное давление.

По мере старения уменьшается и концентрация биодоступного тестостерона в сыворотке, что уменьшает соотношение тестостерона и эстрадиола (снижается уровень андрогенов и растет уровень эстрогенов), увеличивается концентрация глобулинов, которые связывают половые гормоны, что снижает концентрацию его свободной фракции. С 40 до 70 лет концентрация тестостерона ежегодно падает на 1%. Лица с гипогонадизмом теряют половой интерес со снижением половой активности, у них урежаются ночные эрекции и уменьшается объем эякулята, теряется жизненная энергия и чувство благосостояния. Заместительная терапия тестостероном приводит к усилению либидо, половой потенции, указывая на то, что недостаточность тестостерона - это главная причина половых дисфункций, в том числе и эректильных расстройств, в случае гипогонадизма.

Гипогонадизм представляет собой снижение функций половых желез и носит специфический характер в зависимости от пола. Общие причины гипогонадизма (мужского и женского) могут быть как врожденными (хромосомные аномалии, агенезия, дисгенезия половых желез), так и приобретенными (патологические процессы в гипоталамусе, гипофизе, яичках).

Мужской гипогонадизм включает гипофункцию герминативного эпителия, приводящую к мужской стерильности и гипосекрецию клеток Лейдига, что, в свою очередь, приводит к гипоандрогении.

Препубертантный гипогонадизм проявляется задержкой полового развития (недоразвитие половых органов, вторичных половых признаков) и изменением полового поведения (снижение или отсутствие либидо, эрекции). Совокупность проявлений составляют синдром евнухоидизма, характреизующийся избыточным ростом длинных трубчатых костей, задержкой оссификации хрящей, микрогенитализмом, скудным оволосением специфических мужских зон, недоразвитием скелетных мышц, отложением подкожного жира по женскому типу.

Постпубертантный гипогонадизм приводит к инволюции первичных и вторичных половых признаков с прогрессивным ослаблением мужского полового поведения.

Женский гипогонадизм характеризуется нарушением созревания фолликулов в яичнике и/или нарушением овуляции и секреции эстрогенов и прогестинов.

Гипоэстрогения характеризуется задержкой полового созревания, недоразвитием или инволюцией наружных и внутренних половых органов, атрофией эндометрия, влагалищного эпителия, гипосекрецией половых желез, отсутствием циклических гормональных процессов и изменений в половых органах, избыточным ростом костей конечностей, стерильностью. Отсутствуют также вторичные половые признаки, молочные железы недоразвиты.

Препубертантный гипергонадизм проявляется ранним половым созреванием, как у мальчиков, так и у девочек, со всеми специфическими проявлениями.