Студопедия

КАТЕГОРИИ:

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника



Лейкозы




Читайте также:
  1. Острые лейкозы
  2. Хронические лейкозы

Лейкозы представляют собой генерализованное поражение гематопоэтической системы опухолевой природы, проявляющееся избыточной пролиферацией гематопоэтической ткани (гиперплазия), утратой способности к дифференцировке, созреванию гематопоэтических клеток (анаплазия) и инвазией негематопоэтических органов опухолевыми клетками (метаплазия).

В различных литературных источниках сохранился устаревший термин – лейкемия, считавшийся синонимом лейкоза. Но этот термин отражает лишь лишь инвазию периферической крови бластоматозными лейкоцитарными клетками. Использование этого термина, по мнению А. Воробьева, является некорректным, поскольку к лейкозам относятся опухоли, состоящие не только из лейкоцитов, но и из эритрокариоцитов, мегакариоцитов, более того, инвазия периферической крови лейкоцитами не является обязательным критерием лейкозов.

Этиология лейкозов, как и других опухолей, всесторонне изучена, но однозначно не определена. В настоящее время существуют различные теории относительно развития лейкозов.

А. Воробьев, анализируя роль этиологических факторов в возникновении лейкозов, выдвигает идею, что любая конкретная форма лейкозов может быть обусловлена как экзогенными факторами, так и предрасположенностью организма, или комбинацией этих факторов. Более того, эти факторы сами по себе не вызывают лейкоз, а обусловливают повышенную мутагенность клеток, приводя к развитию специфических мутаций и образованию новых мутантных клонов.

Патогенез лейкозов включает в себя следующие процессы:

А). опухолевый атипизм;

Б). клональное происхождение;

В). опухолевое развитие (рост) лейкозов.

А. Опухолевый атипизм. Первым процессом в патогенезе лейкозов является трансформация нормальной генетической программы клетки в атипичную опухолевую программу, обусловленную изменениями в геноме под действием канцерогенных факторов. При лейкозах, нормальные клетки гематопоэтической ткани замещаются лейкозными клетками. Эти клетки лишь схожи с нормальными, обладая измененной структурой кариотипа, что придает им опухолевый характер характер.

Основные особенности опухолевого атипизма – это атипизм роста, структурный, биохимический, функциональный атипизм и др.

Атипизм роста характеризуется возникновением в костном мозге патологического “омоложения” гематопоэтических клеток, обусловленного диффузным увеличением количества атипичных лейкозных бластных клеток, наряду с нормальными. Бластные лейкозные клетки лишь схожи с нормальными. Они отличаются очень высокой пролиферативной активностью, которая ассоциирована со снижением или даже полным блокированием процессов созревания.



В пунктате костного мозга около 20% костномозговых клеток являются лейкемическими “бластными” клетками. В них отмечается диссоциация между процессами матуризации ядра и цитоплазматических органелл. Отмечается наличие телец Ауэра, выраженной базофилии цитоплазмы, интенсивной азурофильной грануляции, в то время как дифференцировка вторичных грануляций нарушена.

Периферическая кровь характеризуется комплексом изменений:

1. Инвазия периферической крови бластными клетками, возникшая в результате усиления пролиферации атипичных лейкозных клеток и увеличения выхода клеток из костного мозга, как результат повышенной проницаемости гистогематического барьера.

Появление лейкемических (бластных) клеток в периферической крови с уверенностью свидетельствует об установлении лейкоза, а наводнение периферической крови бластными клетками отражает развитие острой формы лейкоза.



В зависимости от общего количества лейкоцитов, а также количества бластных клеток в периферической крови, различают следующие формы лейкозов:

- лейкемический лейкоз, характеризующийся увеличением в периферической крови общего количества лейкоцитов свыше 100 000 в 1 мкл, в сочетании с очень большим количеством бластных клеток;

- сублейкемический лейкоз, характеризуется увеличением в периферической крови общего количества лейкоцитов до 80 000 в 1 мкл, ассоциированным с большим количеством бластных клеток;

- лейкоцитопенический лейкоз – характеризуется снижением общего количества лейкоцитов в периферической крови ниже 5000 в 1 мкл, ассоциированным с наличием бластных клеток;

- алейкемический лейкоз – характеризуется нормальным количеством лейкоцитов – 5000-6000 в 1 мкл, при котором в периферической крови бластные клетки не определяются, но в костном мозге определяется большое количество атипических лейкоцитов и бластных клеток.

2. Наличие так называемого “Hiatus leicemicus” – гематологического симптома острого миелобластного лейкоза, характеризующегося инвазией периферической крови бластными клетками наряду со зрелыми клетками, но отсутствием промежуточных форм (например, присутствуют миелобласты и сегментоядерные нейтрофилы, а промиелоциты и миелоциты отсутствуют), это явление отражает нарушение дифференцировки лейкозных клеток с блокированием их матуризации.

3. Эозинофильно-базофильная ассоциация – гематологический симптом хронического миелоидного лейкоза, характеризующийся одновременным увеличением количества эозинофилов и базофилов в периферической крови; это явление отражает общие процессы происходящие в миелоидной серии, затрагивающие также и процессы матуризации эозинофилов и базофилов.



4. Наличие так называемых отпечатков Боткина-Гумпрехта – специфические остатки ядерного хроматина, выявляемых в мазке крови у больных хроническим лимфоидным лейкозом; это является следствием снижения резистентности ядер лимфобластных клеток к действию механических факторов.

5. Азурофильная зернистость и тельца Ауэра – крупная и многочисленная азурофильная зернистость расположенная в цитоплазме нейтрофилов; гранулы имеют форму палочек, схожих с кристалликами. Это является характерным симптомом острого миелобластного лейкоза.

Структурный атипизм представляет собой изменения на уровне клетки (изменение формы и величины, размеров ядра, соотношения размеров ядра и цитоплазмы) – это клеточный атипизм. С другой стороны изменяется соотношение количества лейкозных и других гематопоэтических клеток, существующих при данном типе лейкоза – это тканевой атипизм. Например, при остром миелобластном лейкозе выделяются три популяции патологических клеток:

- нейтрофилы, содержащие только азурофильную грануляцию, но не образующие специфическую вторичную зернистость;

- нейтрофилы, содержащие только специфическую вторичную зернистость, но без азурофильной зернистости;

- нейтрофилы, содержащие оба типа зернистости (специфическую вторичную зернистость и азурофильную зернистость), но не содержащие пероксидазы.

Все это подтверждает тот факт, что при остром миелобластном лейкозе происходит нарушение нормальной дифференцировки нейтрофилов.

Структурный атипизм может зависеть от изменений, возникающих на уровне генома с нарушением синтеза нуклеиновых кислот, белков, липидов и других пластических компонентов. Например, в миелобластах (до завершения фазы S митотического цикла) нарушается синтез ДНК – характерный признак острого и хронического лейкозов.

Биохимический атипизм при остром миелобластном лейкозе характеризуется нарушением синтеза определенных ферментов, например кислой фосфатазы, миелопероксидазы с нарушением тех метаболических процессов, в которых участвуют эти ферменты.

При лимфолейкозе атипические B-лимфоциты могут синтезировать аномальные ы (лишенные бисульфидных связей), структура и состав которых отличаются от нормальных иммуноглобулинов (парапротеинемия).

При лейкозах возникает диспротеинемия – изменение соотношения между альбуминами и глобулинами плазмы крови с преобладанием иммуноглобулинов, синтезируемых лейкозными клетками. Все эти изменения можно объяснить мутациями в атипических лимфоцитах и экспрессией некоторых мутантных генов, ответственных за синтез качественно измененных белковых молекул - все это приводит к нарушению метаболизма.

Функциональный атипизм при лейкозах представляет утрату лейкозными клетками специфических функций. Это проявляется снижением фагоцитарной активности, нарушением механизмов реализации гуморального и клеточного иммунитета с возникновением у данных больных иммуннодефицитных состояний, сопровождаемых выраженным снижением антиканцерогенной и противоинфекционной резистентности.

Дисфункция лейкозных клеток является результатом нарушения процессов матуризации лейкоцитов, отражая вместе с тем и атипизм дифференцировки бластоматозных клеток, который характеризуется как снижением активности и изменением структуры лейкоцитарных ферментов (энзимопатии), так и изменениями мембраны клеток (мембранопатии). Более того, совокупность изменений вызванных, опухолевым атипизмом обусловливает и возникновение различных неспецифических проявлений лейкозов.

Воспаление у больных лейкозом развивается с преобладанием альтернативных, экссудативных, ульцерогенных и даже некротических процессов. Подобное течение воспаления при лейкозах объясняется выраженным подавлением иммунных механизмов, подавлением синтеза антител, увеличением проницаемости сосудов и др., возникающими в результате образования экстрамедуллярных очагов гематопоэза.

Лихорадка, возникающая при лейкозах, может быть объяснена высвобождением вторичных пирогенов (интерлейкина-1), в результате интенсивного лизиса атипичных лейкоцитов, и/или в результате длительного персистирования респираторных и мочеполовых инфекций, изъязвлений полости рта и др.

Геморрагический синдром при лейкозах обусловлен тромбоцитопениями, а иногда он возникает вследствие интрамуральных метастазов, которые приводят к снижению прочности сосудов и развитию кровотечений.

Анемия и тромбоцитопения являются следствием подавления нормального гематопоэза, которое объясняется следующими механизмами:

- интенсивным использованием лейкозными бластныии клетками веществ, необходимых для эритроцитопоэза (например, фолиевой кислоты, витамина B12 и др.);

- снижением пролиферативной активности эритроидных клеток (лейкозные бластные клетки ингибируют эритроцитопоэз);

- возникновением гемолиза (лейкозные клетки стимулируют образование антиэритроцитарных антител и лимфоцитов T-киллеров).

При лейкозах может возникнуть гипокоагуляция крови, обусловленная тромбоцитопенй, анемией и нарушением гемостатических свойств тромбоцитов, вызванными лейкозными бластными клетками.

B. Клонобразованиепредставляет собой второй механизм развития лейкозов. Оно подразумевает, что лейкозные клетки представляют собой определенные клоны – клеточные колонии, происходящие от одной мутантной клетки, и обладающие её специфическими свойствами. Они происходят от стволовой клетки, легко проникают в периферическую кровь и могут образовывать колонии в любом участке гематопоэтической ткани.

Образование колоний обусловливает метастазирование непосредственно после возникновения опухолевого процесса, но это явление остается незамеченным. Например, в случае рака или саркомы, метастазирование происходит только в поздних стадиях последних.

Существуют убедительные данные о том, что в основе лейкозов лежит не нарушение активности гематопоэтической системы, и даже не нарушение матуризации нормальных клеток, а лишь возникновение одной мутантной клетки, от которой затем происходит множество опухолевых клеток, то есть одного лейкозного клона.

В. Опухолевый рост является третьей важной особенностью в развитии лейкозов. В основе опухолевого роста лежит высокая хромосомная вариабельность лейкозных клеток, что приводит к возникновению новых мутантных клеток из первичного опухолевого клона. Все это обусловливает разнообразие свойств соответствующей опухоли.

Был продемонстрирован факт, что от момента первичного повреждения клетки, до преобразования её потомков в опухолевые клетки, необходимо возникновение ряда повторных изменений в генетическом аппарате клетки.

Следовательно, опухолевый рост включает в себя механизм роста, усиления злокачественного характера опухолевого процесса.

Гемобластозы, как правило, в своем развитии проходят две фазы:

а) моноклональная, названная доброкачественной формой лейкоза (легкая форма) и б) поликлональная – злокачественнаня форма (тяжелая форма).

Различаем следующие закономерности опухолевого роста:

1) трансформация моноклонального лейкоза в поликлональный;

2) трансформация алейкемического лейкоза в лейкемический;

3) метастазирование экстрамедуллярных гемобластозов в костный мозг;

4) метастазирование лейкозных клеток в ткани удаленные от гематопоэтических органов и в экстрамедуллярные органы;

5) подавление нормального гематопоэза с возникновением анемии,

тромбоцитопении и лейкопении;

6) замещение дифференцированных клеток бластными клетками отражает

переход алейкемического лейкоза в лейкемический;

7) утрата цитохимической специфичности бластных клеток; это делает

невозможным выявление бластных клеток цитохимическими реакциями;

8) изменение формы ядра бластных клеток – от округлой до бесформенной с большей поверхностью;

9) экстрамедуллярное метастазирование гемобластозов отражает

возникновение нового клона из лейкозных клеток;

10) резистентность лейкоза к лечению цитостатиками отражает переход моноклональной формы в поликлональную; при этом возникает качественно новый этап (более тяжелый, более злокачественный) в развитии этой опухоли.

Таким образом, опухолевый рост представляет собой качественные изменения, возникшие в структуре лейкозных клеток как результат повышенной изменчивости генетического аппарата, что приводит к развитию опухолевой формы поликлональности и отбору наиболее автономных новых мутантных клонов.

Следовательно, цитогенетические данные, подтвердившие хромосомные изменения в лейкозных клетках, экспериментальные данные, продемонстрировавшие передачу ДНК от лейкозной клетки к нормальной клетке с преобразованием последней в лейкозную, а также развитие согласно закономерностям опухолевого роста, приводят к выводу о том, что в патогенезе лейкозов главную роль играют генетические мутации.

Речь идет о специфических мутациях (характерных для каждой формы лейкоза отдельно), обусловливающих с одной стороны пролиферацию клеток, а с другой стороны этапы дифференцировки гематопоэтической ткани.

Такие специфические мутации могут возникнуть только в случаях, когда имеет место повышенная мутагенная активность нормальных клеток под влиянием ионизирующего излучения, химических факторов, вирусов или даже генетических дефектов гематопоэтических клеток.

В свою очередь нестабильность генотипа опухоли приводит к тому, что повторные мутации ведут к селекции и развитию новых клонов, обладающих новыми свойствами. В начале возникает моноклональная пролиферация, факт, свидетельствующий о развитии доброкачественного лейкоза. Позже в лейкозных клетках вновь возникают специфические мутации, приводящие к появлению автономных мутантных клонов – субклонов, развивается поликлональная пролиферация, устанавливается опухолевый рост и злокачественный лейкоз.


Дата добавления: 2014-12-23; просмотров: 70; Нарушение авторских прав







lektsii.com - Лекции.Ком - 2014-2021 год. (0.018 сек.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав
Главная страница Случайная страница Контакты