Метаболизм глюкозы

Из веществ, доставляемых кровью к мозгу, глюкоза оказывает­ся абсолютно преобладающим субстратом его метаболизма. Воз­никает вопрос о причинах такого преимущества, так как извест­но, что для синтеза ацетоацетата, включающегося в цикл лимон­ной кислоты, срезы мозговой коры in vitro могут утилизировать

ряд субстратов, в частности жирные кислоты и другие соедине­ния. Ответ, по-видимому, лежит в специализированных свойствах гематоэнцефалического барьера, строго ограничивающего или об­легчающего проникновение веществ в мозг или их выведение из него и регулирующего узкий гомеостаз этого органа [243, 348].

Глюкоза проникает через гематоэнцефалическпй барьер с по­мощью не требующей энергии системы облегченного транспорта, которая при физиологической концентрации глюкозы в крови ускоряет ее проникновение, по сравнению с другими гексозами, примерно в 16 раз. Инсулин, по-видимому, не нарушает сколько-нибудь существенно ни потребление, ни метаболизм глюкозы, хотя, очевидно, способствует ее усвоению мозгом.

Что касается метаболизма, то в норме у человека каждые 100 г ткани мозга используют 0,31 мкмоль (т. е. 5,5 мг) глюкозы в 1 мин.

Таким образом, потребление глюкозы головным мозгом на базовом фойе длительного голодания почти равно общему коли­честву глюкозы, вырабатываемой печенью [309]. За этой цифрой скрывается тот факт, что местное потребление глюкозы головным мозгом изменяется в широких пределах в зависимости от локаль­ных изменений его функций. В связи с ее быстрым поступлением в головной мозг глюкоза в физиологических условиях является практически почти единственным субстратом. Однако в головной мозг могут диффундировать и транспортироваться через гемато­энцефалическпй барьер также п кетоновые тела, обеспечивающие увеличение резерва топлива для мозга при повышении содержа­ния в крови бета-гидроксибутирата, ацетоацетата п других кето-нов при таких состояниях, как голодание, высокое содержание жиров в пище пли кетоацидоз. Во время голодания выработка глюкозы печенью, действительно, может уменьшиться ниже уров­ня, необходимого для удовлетворения потребностей мозга в субстрате; в таких случаях утилизация кетопов может обеспечить мозгу до 30% топлива, необходимого для окислительного метабо­лизма [309]. Однако существовать только за счет кетоновых тел головной мозг, по неизвестным причинам, no-впднмому, не в со­стоянии [400], и, кроме того, как будет отмечено ниже, некоторые исследователи полагают, что кетоны участвуют в токсическом воздействии на нервную систему диабетического кетоацидоза.

В нормальных условиях около 15% потребления глюкозы в головном мозге предназначено для сжигания с Ог с образованием Н20 и высвобождением энергии. Вопрос о том, превращается ли остальная глюкоза в молочную кислоту, остается спорным: неко­торые исследователи обнаруживали постоянную, хотя н неболь­шую выработку лактата головным мозгом, другие этого не отме­чали. Во всяком случае тот факт, что глюкоза полностью обеспе­чивает окислительный метаболизм головного мозга, не означает, что не существует и других путей метаболизма. Только 35% по­ступающей в головной мозг глюкозы быстро метаболпзцруется до углекислого газа, остальное количество ее включается в состав

19* 291

аминокислот, белков и жиров головного мозга. Таким образом, оказывается, что из переносимых кровью в мозг субстратов в нор­мальных условиях практически используется только глюкоза, но в результате синтеза из нее должны пополняться и другие ката-болизируемые мозгом субстраты, которые, однако, входят в состав, его внутренних запасов.

В резерве головного мозга содержится около 1 ммоль/кг сво­бодной глюкозы, 3 ммоль/кг гликогена, около 70% которого может быть немедленно превращено в глюкозу. При нормальной скорости метаболизма головного мозга (при наличии кислорода), в случае, если кровоснабжение внезапно резко прекратится, эти маленькие запасы могут обеспечить нормальную функцию голов­ного мозга в течение 2—3 мин. Если прекращается доставка глю­козы и кислорода, как ото происходит, например¹, при остановке сердца или при удушении, гликолнз усиливается до максимума и имеющиеся запасы глюкозы поддерживают нормальную скорость энергетического метаболизма в течение не более 14 с. Это подчер­кивает исключительную зависимость метаболизма головного моз­га от снабжения его питательными веществами, поступающими извне.

На энергетический баланс головного мозга влияет как его обеспечение источниками энергии (т. е. ее поступление), так и работа самого органа (т. е. использование энергии). Внутренние механизмы способны адекватно увеличивать или снижать ско­рость метаболизма в различных областях головного мозга соответ­ственно локальному усилению или снижению функциональной активности. Но они точно так же, по-видимому, способны «повер­нуть вспять» общую активность церебрального метаболизма и вызвать ступор пли кому, когда появляется угроза уменьшения количества приносимого кровью субстрата.

Известно, что некоторые метаболические нарушения снижают скорость метаболизма головного мозга п угнетают его физиологи­ческие функции, не уменьшая вначале энергетические резервы его ткани. Так, в дальнейшем мы рассмотрим обратимое сниже­ние метаболизма при общей анестезин. Менее понятен механизм обратимого снижения метаболизма, сопровождающего ранние стадии гипогликемии, тяжелой гнпоксемии, состояния с низким мозговым кровотоком и гипераммонпемию. Однако этот механизм играет, по-видимому, важную роль в защите головного мозга от необратимого поражения, что хорошо иллюстрируется описанием нейрохимических изменений, сопровождающих гипогликемию,

Гипогликемия

Воздействие па метаболизм. Гипогликемия лишает головной мозг субстрата, необходимого для дыхания, и в соответствии с пер­вым уравнением, приведенным выше, можно было бы полагать, что она нарушает церебральный метаболизм, снижая, как п ги­поксия, снабжение головного мозга энергией. Это оказалось спра-ведливым для очень тяжелой или продолжительной гипоглике-

мин. Однако при менее серьезном или преходящем ограничении поступления глюкозы функции и метаболизм головного мозга угнетаются прежде, чем можно обнаружить уменьшение уровня АТФ в ткани мозга.

Вскоре после открытия инсулина стало ясно, что гипоглпке-мпческая кома может длиться примерно в течение часа, не приво­дя к каким-либо остаточным неврологическим последствиям пли структурным поражениям головного мозга. (Эта способность инсулина вызывать кратковременную, но полностью обратимую кому имела важное значение при попытках лечения психических расстройств.) Так как после гипоксемической комы такой же продолжительности почти всегда развивается неврологическое поражение, различия между последствиями кислородной недоста­точности и недостаточности субстрата вызвали значительный ин­терес. Действительно, механизм гипогликемической комы неодно­кратно привлекал внимание биохимиков, что дало результаты, важные для понимания многих аспектов метаболизма головного мозга человека.

Гипогликемия нарушает МК, потребление глюкозы и кисло­рода различными путями. Клинические исследования МК и мета­болизма во время гипогликемии у человека показывают, что при всех изученных до сих пор уровнях сахара в крови величина МК остается неизменной или же может несколько повыситься [79, 101, 153]. При относительно небольшом снижении содержания глюкозы в крови у человека до уровня 1,7—2,6 ммоль/мл (31— 46 мг/100 мл) сознание сохраняется и скорость потребления глю­козы мозгом (СПМГ) умеренно понижается, но потребление кислорода мозгом остается нормальным. У некоторых больных с гипогликемической комой Kety обнаружил, что при снижении скорости потребления мозгом кислорода (СПМ02) скорость цере­брального метаболизма глюкозы падает непропорционально. Delia Porta с соавт. в целом подтвердили результаты, полученные Kety у больных с гипогликемической комой, и обнаружили, что СПМГ понижается по сравнению с контрольным уровнем более чем наполовину, тогда как СПМ02 уменьшается лишь незначи­тельно [79]. Эти данные означают, что во время гипогликемии головной мозг использует для окислительного метаболизма, кро­ме глюкозы, и другие субстраты, предположительно эндогенный гликоген и даже компоненты структуры. При этом, несмотря на нормальное потребление кислорода, количественные изменения субстрата приводят к развитию глубоких функциональных изме­нений в структурах нервной системы, в нормальных условиях обеспечивающих процессы сознания.

Экспериментальные исследования на животных дополнили данные, полученные у человека, и показали, что если даже сте­пень гипогликемии достаточна для развития судорог или глубокой комы, энергетические резервы всего мозга могут, по крайней мере кратковременно, хорошо сохраняться. Ferrendelli, Chang [114], Lewis с соавт. [235], Norberg, Siesjo [297], сообщили, что во время

гипогликемии уровень фосфокреатина и АТФ головного мозга у мышей п крыс остается нормальным до тех пор, пока сохраняется ЭЭГ-активность. Энергетические резервы начинают истощаться только после наступления продолжительной судорожной активно­сти [235]. По данным Ferrendelli, Chang, уровень фосфокреатпна и АТФ сохраняется у животных даже после того, как ЭЭГ стано­вится нзоэлектрической. Однако Norberg, Siesjo всегда наблюдали понижение уровня этих веществ, как только ЭЭГ становилась плоской. Эти исследователи обнаружили, что, несмотря на глубо­кую гипогликемию (уровень сахара в крови не превышал 1 мкмоль/мин) и снижение СПМГ почти наполовину по сравне­нию с нормой, СПМСЬ остается близкой к норме.

Приведенные выше данные показывают, что по крайней мере на ранней стадии развития метаболическая кома пшогликемиче-ского генеза связана не просто с недостаточностью общего снаб­жения мозга энергией. Механизмом, способствующим ее разви­тию, могло бы быть нарушение в условиях гипогликемии синтеза ацетилхолина в головном мозге, которое должно привести к бло­кированию холинергических путей [139]. Однако недостаточность холпнергической передачи ввиду сохраняющейся высокой СПМ02 кажется маловероятным объяснением всех физиологических нарушений. Другие токсические механизмы можно было бы свя­зать с тем фактом, что в головном мозге во время гипогликемии существенно уменьшается содержание ряда аминокислот, вклю­чая аминокислоты, предположительно обладающие функциями непромедпаторов. К ним относятся глутамат, глутампн, ГАМК и алашш. При этом количество аспартата возрастает в 4 раза, а аммония — в 14 раз, т. е. до уровней, равных или превышающих таковые при коме у человека или экспериментальных животных [176, 324, 391]. Однако в настоящее время не известно, относятся ли эти изменения аминокислот ко всему набору нейромедиаторов, а также очень мало известно о функциональном действии этих медиаторов п о том, имеется ли это действие вообще. В связи с этим такое удивительное явление, как обратимость действия гипогликемии на мозг, остается необъяснимым.

Физиологическое действие. Какие же структуры нервной систе­мы физиологически поражаются больше всего в момент, когда при гипогликемии наступают нарушения сознания? Обсуждение механизмов сознания (см. главу 1) предоставляло выбор: либо диффузное поражение коры головного мозга, либо функциональ­ное нарушение активирующих структур ствола головного мозга (либо то п другое вместе). Результаты экспериментальных работ свидетельствуют об обеих этих возможностях. Himwich придер­живался первого мнения и предполагал, что гипогликемия и анок-сия вызывают поражение головного мозга, прогрессирующее в направлении нижерасположенных филогенетических уровней: вначале поражается кора, затем патологический процесс после­довательно распространяется на подкорково-дпэнцефальные обла­сти и па ствол мозга. Патоморфологические изменения нервной

системы у человека и животных, погпоших от гипогликемии, по­казывают, что самые ранние и наиболее тяжелые поражения развиваются в коре головного мозга; нейроны ствола головного мозга и подкорковых узлов оказались менее подверженными пора­жениям. Hoagland с соавт. у животных с гипогликемией наблю­дали грубые патологические изменения ЭЭГ коры мозга, в то вре­мя как в прямых отведениях от передних и задних областей гипо­таламуса электрическая активность оставалась нормальной.

Arduini A., Arduini M. G. были сторонниками второй точки зрения и на основании данных собственных экспериментов утвер­ждали, что причина комы связана с поражением подкорковых областей, так как гипогликемия оказывает избирательное угне­тающее действие на ретикулярную формацию [12]. Используя слуховые раздражения, эти авторы регистрировали ответные реак­ции как от коры мозга, так и от ретикулярной формации ствола мозга и отмечали, что в условиях гипогликемии ответ в ретику­лярной формации на звуковое раздражение был снижен или отсутствовал, тогда как в слуховой коре он оставался неизмен­ным. Аноксия приводила к таким же результатам: реакция слу­ховой коры сохранялась в течение длительного времени после исчезновения реакции ретикулярной формации. Эти и другие авторы сделали такие же наблюдения относительно чувствитель­ности ретикулярной формации к цианидам [12], наркотическим препаратам [12, 130] и контузии [124].

В противоположность заключениям, сделанным па основании экспериментальных данных, клинические наблюдения позволяют считать, что первичные физиологические нарушения при гипогли­кемии могут почти беспорядочно возникать на нескольких раз­личных уровнях ростральных отделов нервной оси п при после­довательных приступах дисфункция может обнаруживаться в разных и самых неожиданных местах. У некоторых больных гипогликемия проявляется потерей сознания и двусторонними синхронными медленными волнами на ЭЭГ, что позволяет пред­положить первичное поражение механизмов пробуждения. > дру­гих больных первые симптомы ограниченного нарушения функ­ций двигательной или сенсорной коры не сопровождаются ни изменениями на ЭЭГ, ни нарушением сознания. Иногда каждый последующий приступ приводит к необратимому поражению все большего числа нейронов коры; поэтому у больных, переживших повторные приступы гипогликемии, иногда наблюдается стойкая демеыция. Эти расхождения, наблюдаемые у различных больных, служат иллюстрацией того, как изменчивыми от момента к мо­менту времени должны быть в клинических условиях такие регио-нарные церебральные факторы, как кровоток и энергетические потребности, чтобы создать предпосылки для метаболических поражений сначала одного, а затем другого участка головного мозга.

Ацетилхолнн (АХ) при ишогликемпческой н гипокснческой знцефалопатиях. В качестве объяснения по крайней мере некото-

рых ранних функциональных изменений при гипогликемической и гппоксической энцефалопатии Gibson, Blass выдвинули гипо­тезу о дефекте синтеза ацетилхолина [139, 140, 141]. Основанием для этого явилось наблюдение, что при обоих этих состояниях изменения функций головного мозга возникают при недостаточ­ности ацетилхолина, значительно менее тяжелой, чем это необхо­димо для снижения энергетических резервов ткани (см. рис. 34) [391]. Кроме того, скополамин, блокирующий мускариновую хо-линергпческую передачу в головном мозге, нарушает познава­тельные функции примерно в той же степени, как при гипок­сии [89].

Синтез ацетилхолина непосредственно зависит от окислитель­ного метаболизма; в митохондриях в результате окисления пиру-вата генерируется ацетиловая группа, которая транспортируется в цитоплазму, где, соединяясь с холином, образует медиатор. Лишь очень малая часть окисленного пирувата превращается в ацетилхолин, но установлено, что его синтез угнетается пропор­ционально любому уменьшению содержания глюкозы и даже самой незначительной степени гипоксии.

Непосредственные доказательства того, что причиной ранних или поздних проявлений церебральной гипоксии являются синап-тические нарушения, вызванные пониженным синтезом ацетил­холина, отсутствуют. Однако исследования, проведенные Dolivo на периферических ганглиях, показали, что при удалении кисло­рода и глюкозы из омывающей среды синаптическая передача прекращается за много часов до возникновения нарушений про­водимости по нервным волокнам [87]. Аналогичные изменения в головном мозге могли бы, по крайней мере частично, объяснить ранние гипокспческие симптомы, а также ускоренное пробужде­ние, которое холинергический агонист — физостигмин вызывает при состояниях, характеризующихся нарушенным окислитель­ным метаболизмом.

Патогенез обратимых и необратимых поражений головного мозга при метаболической коме

В предшествующем обсуждении было показано, что адекват­ное снабжение энергией или ее недостаточность в ткани могут явиться главным фактором, определяющим восстановление или гибель клетки в этих условиях. В следующих разделах этот вопрос будет рассмотрен подробнее, и некоторые церебральные метаболические последствия обратимой общей анестезии будут сравнены с последствиями аноксии — ишемии и других метаболи­ческих нарушений, вызывающих ступор или кому.

Травмировать головной мозг могут многие непосредственно воздействующие на него физические и химические факторы. В итоге большинство этиологических факторов негенетического происхождения оказывают свое повреждающее действие, вероят­но, либо вызывая прямую аноксию ткани, либо косвенно, созда-

вая эквивалент аноксии путем блокады выработки энергии в митохондриях клеток головного мозга [391]. (Вирусная инвазия или такие факторы повреждения, как радиация, изменяющие кле­точный геном, могут быть исключениями из этих правил.) Как уже было сказано, в нормальных условиях организм сохраняет свою нервную ткань в постоянном «высокоэнергетическом» состо­янии, при котором окислительный метаболизм глюкозы обеспе­чивает постоянную выработку АТФ и фосфокреатина, необходи­мых для поддержания мембранных потенциалов, передачи нерв­ных импульсов и синтеза протоплазмы. При нарушении меха­низмов, поддерживающих энергетические резервы, уровни АТФ н фосфокреатина понижаются, мембраны утрачивают свои насос­ные механизмы, клетки набухают [425] и в какой-то момент нейроны теряют способность к восстановлению. Приводимые ниже данные гистологических исследований показывают, что первый главный удар необратимого повреждения падает на мито­хондрии, а данные гистохимических исследований позволяют предполагать, что разрушаются сами окислительные ферменты [247]. Точный момент гибели на клеточно-молекулярном уровне неизвестен. Поэтому для выяснения вопросов, когда и почему умирает нервная система, необходимо обратиться к физиологиче­ским моделям. Данные, полученные при изучении таких моде­лей, показывают, что головной мозг может без каких-либо вред­ных последствий для себя почти приостановить свою деятельность на неопределенное время в условиях угнетения метаболизма пли охлаждения, но быстро погибает, если причиной утраты его функ­циональной активности является отсутствие кислорода или суб­страта.

Общая анестезия

Головной мозг может быть угнетен депрессантами, вызываю­щими общую анестезию, почти до уровня полной утраты функ­ций, и тем не менее он не теряет способности к полному восста­новлению после прекращения общей анестезии. В некоторых работах показано, что у экспериментальных животных функцио­нальная активность может быть полностью восстановлена после глубокого наркоза, вызывающего изоэлектрическое уплощение ЭЭГ, продолжительностью до 6 ч. Такие же наблюдения сделаны и у человека [185].

До настоящего времени не найдено полностью удовлетвори­тельного физиологического или химического объяснения механиз­ма действия наркотических препаратов. Показано, что нембутал избирательно угнетает постсинаптические потенциалы возбужде­ния в симпатических ганглиях беспозвоночных и позвоночных [292], возможно, путем уменьшения продолжительности открытия постсинаптических ионных каналов [420]. Применимы ли эти данные к ЦНС млекопитающих, не известно. Барбитураты и дру­гие общие анестетики тормозят дыхание митохондрий in vitro [284] и при их высоких, нефизиологических концентрациях могут

нарушить окислительное фосфорилироваппе. Однако вероятность возникновения общей анестезии в результате генерализованного угнетения клеточного дыхания, по-видимому, мала [216]. Во-пер­вых, не все вещества, тормозящие клеточное дыхание, вызывают общую анестезию; некоторые обусловливают появление судорог [283], но более важно, что торможение окисления на уровне мито­хондрий должно было бы в итоге приводить к недостаточности энергии в головном мозге, тогда как определение влияний общих анестетиков на энергетические резервы свидетельствует о прямо противоположном действии.

Общая анестезия химически угнетает головной мозг, сохраняя его энергетическое состояние на уровне, допускающем возобнов­ление нормальных функций. Nilsson, Siesjo подвергали хорошо вентилируемых крыс действию наркоза в различной концентра­ции, применив галотан, закись азота и барбитураты [294, 295, 296]. Во всех случаях, даже во время глубокого наркоза, концен­трации АТФ и фосфокреатпна оставались нормально высокими, и соотношения лактата и ппрувата в головном мозге сохранялись в пределах нормы, свидетельствуя о том, что гипоксия ткани при этом отсутствует. Можно было, следовательно, заключить, что Наркоз представляет собой форму угнетения функций головного мозга, при котором его жизненные процессы энергетически обес­печиваются, его структуры не повреждаются, а восстановление его функциональной активности остается потенциально возмож­ным.

Клинический опыт, накопленный при общей анестезии и ле­карственных отравлениях, обобщенный в главе 7, подтверждает выводы, сделанные на основании исследований на животных. В условиях адекватной медицинской помощи большинство боль­ных обычно переживают состояние наркоза, вызванного бескон­трольным применением барбитуратов и других седативных препа­ратов, даже если глубина комы сделала необходимым проведение искусственной вентиляции в течение нескольких дней и поддержа­ние артериального давления при помощи вазопрессорных препа­ратов в течение педели или больше. Какого-либо явного, измери­мого нарушения функций головного мозга после такого риска жизнью не отмечается.

Полная обратимость наркотической комы в сочетании со сни­жением скорости метаболизма, сопровождающим глубокий нар­коз, поставила перед исследователями вопрос, не может ли общая анестезия барбитуратами свести к минимуму ожидаемый размер постапокспческого ишемпческого поражения головного мозга. (Барбитураты также удаляют из реоксигенировапной ткани сво­бодные радикалы [30], но еще предстоит доказать, что это играет важную роль при реанимации [391].) Общая анестезия барбиту­ратами с довольно ободряющими результатами уже применялась у больных в состоянии комы, обусловленной травмой головы [356]. В экспериментах на некоторых видах животных исследова­тели обнаружили, что применение барбитуратов во время экспе-

риментальной окклюзии мозговой артерии или остановки сердца или непосредственно после этого, по-видимому, уменьшает степень ожидаемого последующего поражения головного мозга [65, 232]. Отдельные наблюдения на больных с остановкой сердца во время хирургических операций в условиях глубокой общей анестезии также создавали впечатление, что степень поражения мозга была в этих условиях меньше ожидаемой в случае если бы наркоз не применялся. Однако опытные клиницисты относятся к этим сообщениям с осторожностью. Глубокая общая анестезия барбитуратами, примененная у некоторых больных непосредст­венно после острого инсульта или острого прекращения кровооб­ращения, дала лишь неопределенные результаты. Какие-либо контролируемые исследования эффективности этой методики не проводились, а имеющиеся сообщения не пригодны для выводов о результатах особенно потому, что естественные исходы у таких больных недостаточно хорошо изучены. Например, в одном пред­варительном сообщении описываются благоприятные результаты лечения больных в состоянии комы после остановки сердца с помощью больших доз барбитуратов. Но эти исходы по существу идентичны таковым при обычной реанимации [366, 415]. При оценке всех этих работ для клинической практики следует учиты­вать и то, что исключительно сложное лечение с помощью барби­туратов может быть само по себе связано с терапевтическим риском, размер которого следует сопоставить с потенциальной пользой. К тому же подобное лечение неизбежно будет дорого­стоящим. По этим причинам описанное вмешательство требует тщательной оценки, прежде чем станет применяться широко на практике.