Механизм необратимых аноксически-ишемпческих поражений мозга

При некоторых первичных и вторичных патологических состо­яниях к поражению мозга может приводить сочетание аноксии, ишемии и гипогликемии. Патологические изменения, характера зующие необратимое поражение мозга в результате трех этих воздействий, довольно сходны, хотя особенности системного и локального кровообращения при каждом из них влияют на рас­пределение и тип реакций клеток. При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются аноксически-ишемические изме­нения в мозге при ряде состояний, в том числе в летальных исхо­дах комы после эпилептического статуса, при отравлении окисью углерода или при некоторых системных метаболических энцефа-лопатиях. Несмотря па частичное совпадение гистологических данных, мнение исследователей относительно действия аноксии на головной мозг во многом расходится. Эти расхождения каса­ются вопроса о критической тяжести аноксии, характера наибо­лее раннего поражения на субклеточном уровне, степени идентич­ности поражения нейронов при ишемии и аноксии и вопроса о

том, что раньше подвергается необратимому поражению — нерв­ные клетки или кровеносные сосуды.

Экспериментальные исследования. Полная церебральная ише­мия у человека вызывает потерю сознания через 8—10 с; у живот­ных электрическая активность мозга исчезает лишь на несколько секунд позже. Многие клиницисты, включая и авторов этой кни­ги, на основании клинического опыта полагают, что даже краткие периоды аиоксии-ншемии длительностью около 2 мин или менее достаточны для того, чтобы вызвать поражение головного мозга у взрослого человека, но эти сроки варьируют индивидуально у каждого больного, и трудно клинически установить момент, соот­ветствующий порогу развития стойкого поражения.

Ранние эксперименты на животных показали, что вслед за тяжелой аноксией продолжительностью около 4 мин развивается необратимая кома или наступает смерть. Однако Schneider сооб­щил, что он смог удлинить этот срок у животных, тщательно кон­тролируя системное кровообращение [379]. На основании своих опытов этот исследователь пришел к заключению, что сердечная недостаточность действительно предшествует мозговой недоста­точности при аноксии. В дальнейшем авторы некоторых работ утверждали, что состояние экспериментальных животных может восстанавливаться после периодов церебральной аноксии-ишемии продолжительностью до 20 мин при условии предотвращения артериальной гипотензии или эпизодов асистолии, развиваю­щихся в постаноксическом или постишемическом периоде [271, 367].

Недостаток этих экспериментов заключается в том, что они мало применимы к человеку. Головной мозг субприматов обычно более устойчив к ишемии, чем мозг человека. Кроме того, боль­шинство таких экспериментов проводилось на относительно моло­дых животных, в то время как у человека ишемические пораже­ния возникают обычно в более поздние периоды жизни. Некото­рые эксперименты выполнялись под наркозом, но он, как известно, защищает головной мозг от аноксии. Авторы других работ не приводят удовлетворительных данных о полноте ишемии или аноксии. В некоторых экспериментах отсутствуют подробные патоморфологические исследования головного мозга, что оставля­ет нерешенным вопрос о том, было ли поражение мозга полным или частичным и имелась ли потенциальная возможность полно­го неврологического восстановления. Тем не менее установление факта, что по крайней мере некоторые части головного мозга могут пережить относительно длительный период аноксии-ише­мии, значительно способствовало поискам путей защиты мозга человека от сопоставимых по тяжести воздействий. Эти поиски получили дополнительное подтверждение данными, полученными Hossmarm с соавт., о том, что хотя бы фрагменты нейрофизиоло-гической и нейрохимической активности головного мозга при­матов могут быть временно восстановлены после периодов, по-видимому, тотальной ишемии длительностью до 60 мин [182].

Исследования гапглиопарных клеток сетчатки in vitro также заставили предположить более высокую устойчивость нервных клеток к аноксии, чем можно было ожидать па основании клини­ческого опыта. Ames и Gurian извлеченную из глаза сетчатку с прикрепленным к ней зрительным нервом погружали в питатель­ные растворы, снабжение которых кислородом и глюкозой по желанию могло поддерживаться или прекращаться [7]. Выбор именно сетчатки определялся тем, что для питания се тонкой мембраны при погружении в питательную среду не требовалось сохранять нормальное кровоснабжение через интактные сосуды. Было установлено, что реокспгенация восстанавливает потенциал действия зрительного нерва почти до контрольного уровня после нахождения сетчатки в чистом азоте в течение 20 мин. Van Harre-ved, Tachibana также установили, что нейрон сохраняет способ­ность к изгнанию хлора после аноксии, продолжавшейся 20— 72 мин.

Приведенные выше данные экспериментов позволили некото­рым исследователям утверждать, что ответственность за пораже­ние головного мозга при кратковременных эпизодах апоксии в клинических условиях можно связать скорее с сосудистыми, чем € нейронными нарушениями. По-видимому, стремясь подтвердить эту идею, Ames с соавт. сообщили, что при перевязке крупных сосудов на шее в течение более 7 мин немедленное восстановле­ние циркуляции крови в головном мозге оказывается затруднен­ным и нарушения рециркуляции прямо пропорциональны време­ни окклюзии сосудов. Очевидной причиной этого явления была многоочаговая закупорка церебральных капилляров и артериол [8, 58, 214]. Такое состояние авторы назвали «феноменом невосстановления кровотока» (no-reflow pheno­menon) .

Гипотеза о том, что постпшемическому поражению мозга зна­чительно способствует недостаточность реперфузии (невосстанов­ление кровотока), привлекла широкое внимание, но ни экспери­ментальные, ни клинические данные ее достаточно не подтверди­ли. В тщательно контролируемых гистологических исследованиях церебральной ишемии гибель нервных клеток всегда наблюдает­ся прежде, чем в капиллярах или других сосудистых структурах наступят какие-либо ощутимые изменения [143, 234]. Fischer, Ames при повторном исследовании ультраструктурных последст­вий церебральной ишемии оказались не в состоянии воспроизвес­ти ранее полученные данные, согласно которым окклюзия мозго­вых капилляров возникает в результате глиальной компрессии и образования внутрисосудистых пузырьков [115]. Другие исследо­ватели показали, что нарушения перфузии сосудов мозга с пред­шествующей ишемией или без нее могут быть легко продемон­стрированы при введении сосудистого маркера в артериальное русло, но не наблюдаются при его внутривенном введении [233]. Наш вывод заключается в том, что к возникновению «феномена» приводит внутрисосудистое осаждение сухого маркера и что не-

восстановление кровотока непосредственно в постишемпческом периоде является, возможно, артефактом эксперимента, как это и предполагалось вначале.

Если данные, приведенные Ames, Hossmann о длительном постаноксическом переживании нейронов, нельзя объяснить уча­стием сосудистых факторов, то как же их объяснить иначе? Яс­ного ответа на этот вопрос пока нет. Следует подчеркнуть, что в обеих сериях экспериментов была представлена лишь ограничен­ная степень функционального восстановления небольшого объема нервной ткани при наблюдении в течение короткого времени. Экспериментальные исследования показали, что патоморфологи-ческие изменения клеток после ишемического поражения голов­ного мозга возрастают в количестве и по интенсивности в течение нескольких часов после патогенного воздействия, когда и проис­ходит формирование смертельного повреждения мозговой ткани. Но даже с учетом этого факта данные, приведенные Ames, Hoss­mann, послужили значительным толчком для последующих работ. Как оказалось, нервная ткань обладает все же, пусть небольшой, возможностью восстановления после аноксии и ишемии, и это вселяет надежду найти пути снижения огромного числа невроло­гических нарушений у больных с сосудистыми или родственными им заболеваниями головного мозга.

В отличие от не столь важных, по-видимому, проблем, связан­ных с реперфузией непосредственно после ишемии, более суще­ственными представляются нарушения церебрального кровотока,. возникающие позднее. В случае остановки сердца или закупорки сосудов головного мозга, продолжающихся 15—30 мин или более, некоторые исследователи после периода нормальной или повы­шенной реперфузии обнаружили появление в дальнейшем обла­стей без церебральной перфузии, которые по мере увеличения продолжительности тяжелой ишемии быстро увеличиваются в размере [142, 286]. Мы полагаем, что в этих условиях нарушения кровообращения вторичны и кровоток уменьшается только пос­ле того, как паренхиматозные элементы головного мозга ужа утратили свою жизнеспособность. Однако это заключение остает­ся спорным.

Как это ни удивительно, но ни точные причины, ни последо­вательность событий на молекулярном уровне, которые от момен­та легких функциональных изменений до смерти мозга были основой аноксическо-пшемического поражения мозга, полностью не установлены. Интимные механизмы, защищающие мозг во время аноксии-ишемии, немногочисленны. Duffy с соавт. получи­ли доказательство того, что при недостатке кислорода окислитель­ный метаболизм головного мозга немедленно угнетается, что при­водит к своего рода гипоксической анестезии [95]. Однако каким бы полезным ни был такой механизм при частичной аноксии-ишемтш, он только на короткое время может защитить клетку от серьезного истощения энергии, возникшего в результате тоталь­ной ишемии. Иллюстрацией справедливости этого положения

является скорость уменьшения энергетических резервов: спустя 1 миц после начала тотальной ишемии концентрация АТФ сни­жается на 80%, а в конце 2-й минуты резидуальные энергетиче­ские резервы едва определимы.

Частичная или неполная аноксия-ишемия при инсульте явля­ется значительно более частой причиной поражения головного мозга, чем полная ишемия, обычно развивающаяся при таких состояниях, как тяжелая системная гипотензия или остановка сердца. У экспериментальных животных в условиях значительно­го снижения притока крови к головному мозгу (олигемия) или в условиях сочетания олигемии и гипоксемии уже через 10 мин могут в определенной последовательности развиваться прогресси­рующие патоморфологическпе изменения, которые начинаются с набухания митохондрий и вакуолизации нейронов в избиратель­но уязвимых зонах гиппокампа [370, 371, 372]. Постепенно про­цесс расширяется и усиливается, приводя к развитию типичных шнемпческих изменений клеток и, наконец, к некрозу, охваты­вающему все более обширные области головного мозга. Последо­вательность таких изменений во времени зависит от тяжести .поражения. У экспериментальных животных периоды тяжелой пшоксемпи (напряжение кислорода 20—25 мм рт. ст.), сочетаю­щиеся с относительно низкой перфузпей головного мозга, как это бывает, например, при умеренной артериальной гипотензпп или окклюзии сонной артерии, могут при длительности наруше­ния менее 30 мин привести к обширной микровакуолизацип п цшемпческпм изменениям нейронов гиппокампа [370, 371, 372]. Более продолжительные периоды артериальной пшотензии, соче­тающейся с относительно менее тяжелой аноксемпей, помимо поражения нейронов, приводят к развитию картины выраженно­го поражения белого вещества головного мозга [144, 341]. Эта демиелшшзирующая реакция представляет собой типичное изме­нение, наблюдаемое в головном мозге человека и животных после вызванной окисью углерода гипоксемии, если она привела к раз­витию комы [145, 326].

Потенциальные возможности восстановления мозга после остановки сердца зависят не только от степени поражения нерв­ной системы, но п от наличия или отсутствия нарушений систем­ного кровообращения в постреанимационном периоде. В ряде исследований было показано, что некоторые более низко органи­зованные животные, в том числе собаки и обезьяны, могут быть оживлены после тяжелой глобальной ишемии головного мозга продолжительностью 11 —15 мни и более [282, 286, 367]. Однако в этих экспериментах особое внимание было уделено поддержанию на достаточном уровне артериального давления п коррекции воз­можных нарушений электролитного баланса крови, ее циркули­рующего объема и легочной вентиляции. Неполноценность мозго­вого кровообращения могла быть связана и с усилением агрега­ции тромбоцитов, внутрисосудистым свертыванием п возросшей осмолярностью плазмы крови.

Комментарий.Биохимические данные, полученные прн экспе­риментальной гипоксии, ишемии, гипогликемии или гипераммо-нпемии, показывают, что ткань головного мозга сохраняет спо­собность к полному восстановлению до тех пор, пока уровень АТФ не падает ниже нормы [3, 176, 371, 372, 391]. Гистологиче­ские данные свидетельствуют, что после аноксически-ишемиче-ского воздействия летальным изменениям подвергаются сначала митохондрии, а затем и сами тела нервных клеток. Эти наруше­ния начинаются в областях головного мозга, хорошо известных из опыта, но механизм избирательной уязвимости которых недо­статочно ясен. Область повреждения прогрессивно расширяется и при достаточной тяжести может распространиться на всю сосу­дистую систему (при местной окклюзии артерии) или на весь мозг (при глобальной аноксии-пшемии). Начальное летальное повреждение может осложниться отеком мозга, который при ише­мии, по-видимому, всегда следует за начальным некрозом ткани [319, 323, 380], периферической цпркуляторной недостаточностью в результате системного аноксического повреждения и наруше­нием церебральной перфузии, связанным с расстройствами си­стемного п локального кровообращения и повышением внутри-сосудпстоп свертываемости. Остается выяснить, являются ли у человека эти осложняющие моменты причиной или только след­ствием уже развившегося тяжелого повреждения мозга, представ­ляя собой позднее изменение, возникающее лишь после заверше­ния процесса поражения.