Причины и механизмы, лежащие в основе патогенеза

ГЛАВА 2. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Причины и механизмы, лежащие в основе патогенеза аутоиммунных заболеваний. Роль генетической предрасположенности. Роль инфекции в возникновении аутоиммунных заболеваний. Механизмы срыва естественной толерантности при инфекциях. Органоспецифические и системные аутоиммунные заболевания. Принципы лечения аутоиммунных заболеваний.

Аутоиммунные заболевания возникают в результате нарушения иммунологической толерантности и поражают примерно 3% населения в развитых странах и 5-7% человеческой популяции в целом. За редкими исключениями тех индивидуумов, у которых генетические деффекты приводят к нарушению (ослаблению) основных механизмов иммунологической толерантности, больные аутоиммунными заболеваниями утрачивают толерантность к ограниченному числу собственных антигенов, которые обычно ассоцируются с определенной локализацией клеток и экспрессией этих антигенов (например, аутоантигены, являющиеся мишенью при аутоиммунном диабете, все экспрессированы на продуцирующих инсулин β-клетках поджелудочной железы). Таким образом, даже у больных с аутоиммунными заболеваниями иммунологическая толерантность к подавляющему большинству аутоантигенов сохраняется ненарушенной. Поэтому ясно, что множественные механизмы иммунологической толерантности образуют надёжную систему для защиты от аутоиммунных атак.

Потенциальная возможность иммунной атаки против собственных здоровых тканей представляет определенную опасность для организма. Необходимость формирования иммунологической толерантности к собственным антигенам привела к развитию двух основных путей. Первый осуществляется за счет существования программы развития, в ходе реализации которой аутореактивные лимфоциты уничтожаются или превращаются в регуляторные типы клеток. Эти механизмы ответственны за центральную толерантность, называемую так потому, что её формирование происходит в центральных лимфоидных органах, где происходит развитие В- и Т-лимфоцитов, т.е. в костном мозге и тимусе.

Второй путь осуществляется с помощью механизмов, которые работают в периферических лимфоидных органах, предотвращая или ограничивая активацию аутореактивных лимфоцитов, которые не были элиминированы механизмами центральной толерантности. Эти механизмы обеспечивают формирование периферической толерантности.

К этим механизмам может быть отнесена абортивная активация, которая возникает, когда зрелые В- или Т-лимфоциты встречаются с антигеном, но при этом не получают дополнительных сигналов, необходимых для их активации: В-лимфоциты, например, не получают помощи от Т-лимфоцитов-хелперов, или Т-лимфоциты не получают костимулирующих сигналов от специальных молекул на поверхности АПК или активирующих сигналов от цитокинов, продуцируемых этими клетками. Так как в процессе распознавания патогенов клетками врожденной иммунной системы происходит индукция костимулирующих молекул на АПК, то эти механизмы периферической толерантности включаются, когда распознавание антигена происходит без участия клеток врожденной иммунной системы в распознавании инфекционного агента или поврежденной ткани. Эти механизмы ограничивают аутореактивность В- и Т-клеток, но полностью не подавляют её. Разумеется, иммунологическая толерантность к собственным тканям редко бывает абсолютной, но если она и ограничена, то на уровне, который ниже того, при котором возникают клинически выраженные аутоиммунные процессы.

Ключевым элементом иммунной системы, который лимитирует аутоиммунный ответ, а также ограничивает иммунный ответ против тяжелых или хронических инфекций, является супрессия адаптивного иммунного ответа специализированной разновидностью CD4⁺ Т-лимфоцитов – регуляторными Т-лимфоцитами (Tрег.). Эти клетки образуются двумя путями: центральные Трег. лимфоциты развиваются из части аутореактивных незрелых Т-клеток в тимусе как альтернатива негативной селекции; а также, менее часто, они также образуются на периферии в процессе хронического Т-клеточного иммунного ответа (индуцированные Трег. лимфоциты). Хотя они образуются в основном в тимусе, аутореактивные Tрег. лимфоциты работают на периферии и поэтому рассматриваются как один из компонентов периферической толерантности.

Действие Tрег. лимфоцитов также контролируется с помощью достаточно сильных сигналов, исходящих от клеток врождённой иммунной системы, таким образом, что их супрессивное действие приостанавливается во время ответа на инфекцию, по крайней мере на её ранних стадиях. Так как супрессия с помощью Tрег. лимфоцитов сосуществует с другими механизмами периферической толерантности, то в отсутствие сигналов от врожденной иммунной системы распознавание антигенов наивными лимфоцитами ведет к их элиминации или «молчанию». Таким образом, адаптивная иммунная система для индукции Т-клеточного адаптивного иммунного ответа сильно зависит от процесса распознавания антигенов клетками врождённой иммунной системы. Подробнее механизмы центральной и периферической толерантности изложены выше, в ч. III гл. 6 «Иммунологическая толерантность».

Нарушения естественной толерантности к собственным антигенам ведут к возникновению аутоиммунных заболеваний. Хотя механизмы иммунологической толерантности работают достаточно успешно, тем не менее, они несовершенны. Нарушение толерантности к некоторым собственным компонентам может приводить к их повреждению в результате аутоиммунной атаки против этих компонентов, которые называются аутоантигенами. В аутоиммунном процессе могут принимать участие клеточные и гуморальные механизмы адаптивного иммунитета.

Причины и механизмы, лежащие в основе патогенеза