и перспективы их развития

Для лечения аутоиммунных заболеваний в различных экспериментальных моделях успешно применялись моноклональные антитела (МКАТ). Например, введение мышам F1 (NZBхNZW) МКАТ против СД4⁺ приводило к исчезновению у них СКВ-подобных симптомов. Аналогичные положительные результаты с МКАТ против СД4⁺ были получены у мышей NOD (Nonobese diabetic mice) с аутоиммунным диабетом.

Так как МКАТ против СД4 блокируют или приводят к гибели все СД4⁺ Т-клетки, независимо от их специфичности, они могут привести к полной неотвечаемости на все антигены, то есть, к тяжелейшему иммунодефициту.

Исследования новых методов лечения на экспериментальных животных моделях дают возможность применять лечение на ранних стадиях аутоиммунного процесса, предотвращая его дальнейшее развитие и прогрессию.

Напротив, аутоиммунные заболевания человека обычно диагностируются, когда появляются признаки повреждения тканей, то есть когда процесс уже миновал ту стадию, на которой ингибирующие воздействия наиболее эффективны.

Например, диабет у людей диагностируется, когда становятся очевидными такие проблемы, как высокий уровень глюкозы в крови и дефицит инсулина. Ранние события, имеющие место на начальных этапах аутоиммунного ответа, являются бессимптомными и проходят незамеченными, поэтому возможности воздействия на них, как правило, упущены.

Кстати, применение анти-СД4-МКАТ у человека при попытках лечения рассеянного склероза и ревматоидного артрита оказались неэффективными. Вдобавок, это лечение ставит также проблему уничтожения СД4⁺ Трег. лимфоцитов, препятствующих развитию аутоиммунных процессов.

Хроническое воспаление является отличительным признаком инвалидизирующих аутоиммунных заболеваний, что делает воспалительный процесс мишенью при лечении этих заболеваний. Известно, что воспалительный процесс имеет несколько стадий, включая высвобождение цитокинов и мобилизацию лейкоцитов. Привлечение клеток в очаг воспаления включает экстравазацию, которая становится возможной при условии адгезии клеток к сосудистой стенке. Адгезия опосредуется белками семейства интегринов. Блокатор a4b1-интегрина, который показал обещающие результаты при первоначальных испытаниях, снижал симптомы рассеянного склероза, однако у ряда пациентов возникли неизлечимые инфекции, что вызвало отказ от этого препарата.

Более приемлемыми в отношении риска вторичного ИДС являются блокаторы ТNF-a. Препараты энбрел (этанерцепт), ремикейд (инфликсимаб), хумира (адалимумаб) имеют мишенью ТNF-a и широко применяются при лечении РА, псориаза, болезни Крона и анкилозирующего спондилита.

Изучается и ряд других стратегий для снижения или предотвращения воспаления. RAИЛ-1 одобрен для лечения РА, так же, как и антитела, направленные против ИЛ-6-рецептора и против ИЛ-15R.

Класс препаратов, называемых статинами, используется миллионами людей для снижения уровня холестерина, однако недавно было показано, что они снижают уровень С-реактивного белка, который является белком острой фазы и индикатором воспаления. Начальная стадия испытаний применения статинов для лечения РА и рассеянного склероза показали воодушевляющие результаты. Использование статинов для этой цели одобрено для применения у людей.

Другой препарат, рассматриваемый в качестве кандидата для лечения аутоиммунных заболеваний, – это МКАТ против СД20 (маркер В-клеток) – ритуксимаб. Ритуксимаб в настоящее время одобрен для лечения В-клеточной неходжскинской лимфомы. Так как антитела играют большую роль в целом ряде аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, РА и СКВ, снижение количества В-лимфоцитов может принести пользу. Проведено изучение применения ритуксимаба для лечения РА, была показана его эффективность в снижении симптомов этого заболевания.

Большим недостатком иммунодепрессивной терапии аутоиммунных заболеваний является формирование выраженного общего иммунодефицита при их применении. Одним из путей преодоления этого недостатка является блокирование только активированных антигеном Т-хелперов, так как эти клетки являются важными посредниками в аутоиммунных процессах. Исследователи экспериментировали с МКАТ против a-субъединицы высокоаффинного ИЛ-2R, который экспрессируется только на активированных антигеном Т-хелперах. Так как a-субъединица ИЛ-2R (СД25) экспрессируется в значительном количестве на аутореактивных Т-хелперах, МКАТ против СД25 должны преимущественно блокировать аутореактивные Т-лимфоциты. Этот способ был испытан на взрослых крысах, которым вводили Т-клетки, специфичные к основному белку миелина в присутствии или в отсутствии анти-СД25 МКАТ. Все животные контрольной группы погибли от экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ), тогда как 6 из 9 мышей, пролеченных анти-СД25 МКАТ, не имели симптомов ЭАЭ, а у оставшихся трех симптомы были слабо выражены. Возможным ограничением этого способа является его потенциальное негативное влияние на Трег. лимфоциты, которые экспрессируют высокий уровень СД25 и играют ключевую роль в механизмах периферической толерантности.

Обнаружение ассоциаций аутоиммунных заболеваний с компонентами полипептидной цепи специфических ТКР на ряде экспериментальных животных моделей стимулировало разработку способов предпочтительного блокирования определенных ТКР с помощью МКАТ для лечения аутоиммунных заболеваний.

Инъекция мышам МКАТ, специфичных к Vb8, 2 ТКР (пептид, входящий в состав β-цепи вариабельного домена ТКР), предотвращал индукцию ЭАЭ с помощью основного белка миелина в адъюванте. Еще более многообещающим явилось обнаружение того факта, что МКАТ к Vb8, 2 ТКР могут также снимать симптомы аутоиммунного процесса у мышей с ярко выраженной формой ЭАЭ, и у этих мышей возникает долгосрочная ремиссия. Ясно, что использование МКАТ против ТКР для лечения аутоиммунных заболеваний человека имеет блестящие перспективы.

Аналогично, наличие ассоциации различных аллелей МНС с аутоиммунными заболеваниями, как и существование доказательств возрастания или неадекватной экспрессии белков МНС при некоторых аутоиммунных заболеваниях, открывает возможность создания и применения МКАТ против соответствующих МНС-молекул, которое должно замедлить развитие аутоиммунного заболевания. Более того, так как АПК экспрессируют множество различных молекул МНС II класса, должна быть теоретическая возможность селективного блокирования той молекулы МНС, которая ассоциирована с аутоиммунным процессом, не затрагивая остальных.

В одном из исследований введение мышам МКАТ против молекул МНС II класса перед введением основного белка миелина блокировало развитие ЭАЭ. Если же МКАТ вводили после инъекции основного белка миелина, развитие ЭАЭ не предотвращалось. У приматов МКАТ против HLA-DR и HLA-DQ снимают симптомы ЭАЭ.

Когда антигены применяются орально, это способствует формированию к ним толерантности. Например, у мышей, которых кормили основным белком миелина, после повторной инъекции этого белка ЭАЭ не развивался. Это открытие привело к проведению двойного слепого пилотного испытания, в котором 30-ти пациентам с рассеянным склерозом орально давали плацебо или 300 мг бычьего миелина ежедневно в течение года. Результаты этого испытания показали, что количество Т-лимфоцитов, специфичных к основному белку миелина, в группе, принимавшей орально миелин, было значительно снижено. Симптомы рассеянного склероза у больных мужчин уменьшились (хотя это уменьшение статистически мало достоверно), однако у женщин такого положительного эффекта не отмечено.

Результаты по оральной индукции толерантности более обещающими были у мышей. Однако клинические испытания на людях находятся на самой ранней стадии, и использованные в них пептиды и их дозировки могут быть выбраны неверно. Учитывая хорошие результаты в экспериментах на животных, исследования на людях необходимо продолжить, что, видимо, будет сделано в ближайшие годы.

Анализируя описанные выше новые подходы к лечению аутоиммунных заболеваний, можно выделить одну общую черту терапии, основанную на блокировании иммунного ответа в целом, на широком уровне (применение МКАТ против В-клеток, против белков МНС, против TNF-α, против ИЛ-2R и т.д.): они приносят пользу в подавлении аутоиммунного процесса ценой возрастания риска возникновения тяжелых инфекций. По этой причине окончательной целью исследований в этой области является формирование возобновляемой иммунологической толерантности к специфическим антигенам. Для этого необходимо временно повышать один или несколько механизмов периферической толерантности только по отношению к антигенспецифическим лимфоцитам, и таким образом подавлять аутореактивные лимфоциты, вызывающие аутоиммунные процессы без возобновления заболевания, когда терапия прерывается (как принято лечить аутоиммунные заболевания в настоящее время), при этом не вызывается предположительная супрессия остальных лимфоцитов. Много обнадёживающих попыток создания таких способов лечения предпринимается в настоящее время. Одним из таких способов является блокатор В7-костимулятора (CTLA4-Ig). Этот агент недавно был одобрен в качестве лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита, однако нужно убедиться, способен ли он индуцировать специфическую толерантность, и если да, то можно ли его использовать непрерывно и в течение какого периода.

Таким образом, можно надеяться, что в достаточно близком будущем будет достигнут ощутимый прогресс в лечении аутоиммунных заболеваний.