Системные аутоиммунные заболевания

При системных аутоиммунных заболеваниях аутоиммунный ответ направлен против большого количества аутоантигенов и в него вовлекаются многие органы и ткани. Эти заболевания отражают общий дефект иммунной регуляции, что приводит к гиперактивации Т- и В-клеток. Повреждение тканей широко распространено, в нем участвуют как клеточно-опосредованные механизмы, так и аутоантитела, и накопление иммунных комплексов.

Примерами таких заболеваний являются системная красная волчанка (СКВ), различные формы артритов, включая ревматоидный артрит и реактивный артрит, синдром Шегрена, при котором наблюдается воспаление множественных экзокринных желез, а также рассеянный склероз.

Как и в случае органоспецифических аутоиммунных заболеваний, для системных аутоиммунных заболеваний выявлена мультигенная наследственная предрасположенность и наличие экзогенных пусковых факторов. Например, у человека, имеющего близнеца, страдающего СКВ, вероятность возникновения этого же заболевания гораздо выше, чем у остальных членов этой же популяции (28-57% против 0,1%). Реактивный артрит и анкилозирующий спондилит преобладают у людей, экспрессирующих по крайней мере одну аллель НLА-В27 (молекулы МНС І класса). Механизм этой предрасположенности неизвестен, однако в случае реактивного артрита ясно, что роль пускового фактора может сыграть выделение бактериальных токсинов.

Системная красная волчанка. Заболевание чаще поражает женщин в возрасте от 20 до 40 лет. Соотношение больных женщин и мужчин составляет 10:1. У больных обнаруживаются аутоантитела к большому количеству аутоантигенов: к ДНК, гистонам и различным комплексам РНК с белками, эритроцитам, тромбоцитам, лейкоцитам, факторам свертывания. Взаимодействие этих аутоантител с их специфическими антигенами приводит к разнообразным симптомам. Аутоантитела к эритроцитам и тромбоцитам, например, могут вызвать комплементзависимый лизис, приводящий соответственно к гемолитической анемии и тромбоцитопении.

Характерной чертой аутоантигенов при СКВ является то, что в их состав входят нуклеиновые кислоты и нуклеиновые кислоты, ассоциированные с белками. Недавно предполагали, что ДНК, содержащаяся во фрагментах хроматина, выделяющихся в процессе апоптоза, может индуцировать синтез специфических антител путём одновременной стимуляции и активации важных рецепторов В-клеток: ТLR9, которые распознают Ср G мотивы в ДНК (динуклеотиды цитозин – гуанин, где цитозин является неметилированным). В ДНК позвоночных неметилированные динуклеотиды CpG встречаются в 10 раз в меньшей концентрации, чем в бактериях, так как метилирование CpG индуцирует «молчание» генов, и антигенраспознающих рецепторов В-лимфоцитов, специфичных к ДНК. У большинства людей при этом антитела к ДНК синтезируются в низких титрах, однако у больных СКВ этот синтез существенно повышен, вероятно из-за каких-то дополнительных стимулирующих факторов, таких как генетическая несостоятельность механизмов В-клеточной толерантности.

Другой характерной важной особенностью аутоантигенов при СКВ является то, что они могут находиться на поверхности апоптозных клеток или на образующихся при распаде этих клеток фрагментах. Экспериментально показано, что нарушение процессов выведения из организма клеток, подвергшихся апоптозу, способствует развитию СКВ-подобной патологии у мышей.

Когда иммунные комплексы аутоантител с различными ядерными антигенами откладываются на стенках мелких сосудов, развивается III тип реакций гиперчувствительности, приводящий к васкулитам и гломерулонефритам. Избыточная активация комплемента при СКВ приводит к значительному повышению содержания промежуточных продуктов активации, таких как С3а и С5а, которые могут быть в 4 раза выше нормы. С5а индуцирует возрастание экспрессии рецептора для С3 (СR3) на нейтрофилах, облегчая агрегацию нейтрофилов и их прикрепление к сосудистому эндотелию. Так как нейтрофилы прикрепляются к стенкам мелких кровеносных сосудов, их концентрация в циркуляторном русле снижается (нейтропения), а также происходит окклюзия капилляров и развиваются васкулиты. Активированные нейтрофилы выделяют ряд медиаторов, включая протеазы, которые разрушают стенки капилляров и стимулируют дальнейшее развитие воспаления. Гломерулонефрит является одним из наиболее распространённых тяжёлых последствий СКВ, он обусловлен формированием депозитов иммунных комплексов на базальной мембране клубочков почек, в составе этих комплексов содержится двухцепочечная ДНК и антитела против неё. Отложение ЦИК возможно в суставах. Депозиты ЦИК могут образовываться также из-за локального выделения ДНК из клеток, погибающих в результате апоптоза. Локальное выделение ядерных компонентов из апоптозных клеток может объяснять появление сыпи при солнечной инсоляции, так как солнечный УФ может индуцировать апоптоз клеток кожи.

Выявлена хорошо документированная предрасположенность людей с генетическими дефектами компонентов классического пути системы комплемента к развитию СКВ. Например, почти все люди с дефицитом С1q страдают СКВ. С1q присоединяется к апоптозным клеткам и помогает в выведении их из организма. Возможно, что среди других механизмов генетической предрасположенности к СКВ определённую роль играют дефекты механизмов удаления апоптозных клеток.

Лабораторная диагностика СКВ основана на обнаружении характерных антиядерных антител против двухцепочечной или одноцепочечной ДНК, нуклеопротеина, гистонов, ядерной РНК. Используется также метод непрямой иммунофлуоресценции с сывороткой больных СКВ.

У больных СКВ часто обнаруживается повышенный уровень IFN-α в сыворотке или имеются доказательства наличия у них ответа на IFN-α in vivo.

Это, видимо, отражает непрерывную продукцию цитокинов плазмоцитоидными дендритными клетками. У этих больных также часто повышен уровень белков острой фазы в крови, что отражает системный ответ печени на ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови. Повышенный уровень цитокинов может способствовать синтезу аутоантител с помощью воздействия на механизмы адаптивного иммунного ответа.

Лечение СКВ. При современных стандартах лечения СКВ шанс больных СКВ на выживание составляет около 10 лет после установленного диагноза. Лечение данного заболевания, к сожалению, сопровождается часто тяжёлыми побочными эффектами, это относится прежде всего к кортикостероидам и циклофосрамиду – ингибитору синтеза ДНК. Недавно созданные новые методы лечения включают применение ритуксимаба – МКАТ к СD20, который снижает количество В-лимфоцитов. Этот препарат применяется также для лечения В-клеточных лимфом. Снижение количества В-лимфоцитов при лечении этого заболевания приводит примерно к 50% снижению уровня сывороточного IgG, что, возможно, отражает продолжающийся синтез IgG долгоживущими плазматическими клетками, которые не экспрессируют CD20. Применяются также недавно прошедшие клинические испытания МКАТ, которые блокируют цитокин BAFF, необходимый для выживания зрелых В-лимфоцитов в фолликулах и маргинальных зонах; а также препарат CTLA4-Ig, который блокирует костимуляцию Т-клеток через CD28, и поэтому влияет на активацию В-лимфоцитов Т-хелперами.

Ревматоидный артирит. Ревматоидный артрит (РА) является наиболее распространенным системным аутоиммунным заболеванием, которое поражает от 0,3 до 1,5% населения развитых стран. Эта болезнь встречается у женщин в 3 раза чаще, чем мужчин. Заболеваемость увеличивается с возрастом. Характерной чертой РА является симметричное воспаление многих суставов, сопровождающееся болью, припухлостью и утренней скованностью. Подобные РА аутоиммунные заболевания суставов включают реактивный артрит, который может возникать, например, после перенесенной инфекции, а также анкилозирующий спондилит, при котором особенно поражаются суставы позвоночника. РА и СКВ имеют много общих черт: развитие васкулитов, артритов и повышенный уровень белков острой фазы. Несмотря на такое сходство, характеристики аутоантител различны. В то время как при СКВ ключевым моментом является продукция антиядерных антител, при РА основным ведущим процессом является, вероятно, клеточный ответ, осуществляемый CD4⁺ Тх1 против одного или нескольких аутоантигенов синовиальной оболочки, выстилающей сустав.

При РА в результате воспаления в полости сустава накапливается жидкость, содержащая большое количество нейтрофилов, кроме того, имеется характерная гиперплазия синовия с инфильтрацией преимущественно CD4⁺ Т-лимфоцитами, макрофагами и В-лимфоцитами. Макрофагальные провоспалительные цитокины – TNF-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 содержатся во внутрисуставной жидкости в больших количествах, часто повышено содержание ИЛ-17А, выделяемого Тх17.

Как правило, макрофаги и лимфоциты в синовиальной оболочке самоорганизуются в структуры, подобные лимфоузлам, в которых имеются Т-клеточные зоны и герминативные центры, содержащие В-лимфоциты, участвующие в Т-зависимом синтезе антител. Такая вновь образованная лимфоидная ткань отражает продолжающийся хронический иммунный ответ, предположительно против одного или более аутоантигенов, содержащихся в синовии, однако эти Т-клеточные аутоантигены синовия пока ещё хорошо не идентифицированы.

Некоторые из В-лимфоцитов продуцируют ревматоидный фактор, который представляет собой антитела, часто IgM, направленные против Fc-фрагмента IgG. Неясно, однако, каким образом ревматоидный фактор отражает манифестацию заболевания, но известно, что его продукция встречается и в других условиях, включая вирусные инфекции. Функция ревматоидного фактора в первую очередь может быть связана с облегчением клиренса иммунных комплексов.

Хронический Т-клеточный иммунный ответ и воспаление синовия ведут к эрозии кости, хряща и даже связок, что ведёт к инвалидизации. Исследования экспериментальных моделей РА на животных показывают, что деструкция суставов может быть также вызвана цитокином, выделяемым CD4⁺ Т-лимфоцитами, – RANK-лиганду, который относится к семейству TNF. RANKL стимулирует активность остеокластов, которые осуществляют резорбцию кости, а также хондроцитов, которые разрушают хрящ. RANKL действует на моноцитарные предшественники остеокластов, стимулируя их к дифференцировке в остеокласты. Своё действие он оказывает через RANK-рецепторы, имеющиеся на этих клетках. Остеопротегерин, который принадлежит к семейству TNF-рецепторов, является растворимым рецептороподобным белком, который также специфичен к RANKL, продуцируется остеобластами и действует как блокатор функции цитокина RANKL, так как предотвращает его связывание с клеточными RANK-рецепторами. В связи с этим остеопротегерин тестируется сейчас в качестве терапевтического агента.

Таким образом, в патогенезе РА могут участвовать как клеточные, так и гуморальные механизмы адаптивного иммунитета (II, III и IV механизмы гиперчувствительности). В случае преобладания II и/или III механизма гиперчувствительности имеет место так называемый серопозитивный РА, для которого характерно повышение содержания ревматоидного фактора и экссудативный характер воспаления.

Однако если основным механизмом патогенеза РА является Т-клеточный с преобладанием CD4⁺ Тх1, макрофагов и CD4⁺ Тх17 (IV тип механизмов гиперчувствительности), то у больных развивается серонегативный РА. При этом варианте РА в результате активации Т-клеток и макрофагов образуется большое количество провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, TNF-α, IFN-α, ИЛ-8, ИЛ-15, 16, ИЛ-17 и др.), которые вызывают воспаление и повреждение тканей суставов. TNF-α и ИЛ-1 активируют остеокласты кости и хондроциты хряща, что приводит к разрушению этих тканей. Характерно также развитие васкулита, приводящее к отеку синовиальной оболочки и инфильтрации тканей моноцитами, Т-лимфоцитами, нейтрофилами и дендритными клетками. Характер воспаления при серонегативном РА преимущественно является пролиферативным.

Лечение РА сфокусировано на применении противовоспалительных и иммунодепрессивных препаратов. В последние годы получено улучшение результатов лечения с помощью агентов, блокирующих TNF-α или ИЛ-1, причём последние оказались высоко эффективными у многих, но не у всех больных. Таким образом, воспаление, вызываемое этими цитокинами, играет, по-видимому, важную роль в поддержании хронического аутоиммунного процесса в синовии.

В настоящее время разработано 2 типа препаратов, блокирующих TNF: гуманизированные МКАТ, относящиеся к IgG1 – инфликсимаб и химерные молекулы, состоящие из части TNF-рецептора (TNFR2) и Fc-фрагмента человеческого IgG – этанерцепт. Fc-фрагмент обеспечивает химерной молекуле более длительный период полураспада в сыворотке. Оба препарата, присоединяясь к TNF, предотвращают его присоединение к соответствующим рецепторам на поверхности клеток.

Новый препарат Анакинра представляет собой рекомбинантную форму природного ингибитора рецептора I для ИЛ-1, называемого рецепторным антагонистом ИЛ-1 (ИЛ-1RA). Он связывается с ИЛ-1RI (как и ИЛ-1), но не может запустить процесс активации. У больных РА в целом блокирование TNF более эффективно, чем блокирование ИЛ-1, но недавние исследования показывают, что блокирование ИЛ-1 более эффективно у тех больных, у которых РА развивается в детстве.

Недавно было показано, что CTLA4-Ig также является эффективным в лечении РА, он был разрешён к применению с этой целью в США. Этот белок с высокой аффинностью присоединяется к В7-1 и В7-2 и, тем самым блокирует опосредованную CD28 костимуляцию, необходимую для активации Т-клеток.

Кроме того, в лечении РА применяется ритуксимаб – МКАТ против CD20, вызывающие истощение пула В-лимфоцитов, в том числе погибают активно пролиферирующие клоны, синтезирующие аутоантитела против тканей суставов.

Синдром Шегрена. Синдром Шегрена – это хроническое системное аутоиммунное заболевание экзокринных желез (слюнных, слезных). Проявляется лимфоидно-макрофагальной инфильтрацией, атрофией желез, сухостью слизистых оболочек (ксерофтальмией) и полости рта (ксеростомией). Нередко сочетается с кератоконъюктивитами, стоматитом, глосситом, лекрственной аллергией, артралгией. Наиболее часто развивается у лиц с наследственной предрасположенностью к аутоиммунным процессам, преимущественно у женщин.

Предполагается, что возникновение этого заболевания связано с инфекцией, вызванной вирусами Эпштейна-Барра и HTLV-1. В основе патогенеза лежит образование аутоантител к антигенам ткани желез, а также эффекторных Тх1, специфичных к аутоантигенам желез, и макрофагов. Отмечено также отложение циркулирующих иммунных комплексов в сосудах вблизи желез, приводящее к активации комплемента. Таким образом в патогенезе синдрома Шегрена могут сочетаться II, IV и III типы механизмов гиперчувствительности. Разрушение клеток желез, секретирующих слюну и слезную жидкость, и приводит к их атрофии, что вызывает симптомы сухости глаз и полости рта.

Рассеянный склероз. Рассеянный (множественный) склероз – это хроническое системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессивным демиелинизирующим поражением центральной нервной системы и нарушением многих неврологических функций. У больных прогрессирующе нарастает атаксия, повышается утомляемость, нарушается походка, развивается познавательная дисфункция. Существует мультигенная генетическая предрасположенность, обусловленная, в частности, наличием антигенов HLA-DR2, HLA-B7, HLA-A2.

Эпидемиологические исследования показывают, что рассеянный склероз наиболее распространен в Северном полушарии. Интересно, что у людей, живущих севернее 37 параллели, РС встречается у 110-140 человек на 100000 населения, тогда как у тех, кто живет на юге, это заболевание встречается у 57-78 человек на 100000 населения. У близких родственников, заболевших РС (родители-дети, братья-сестры), риск также заболеть составляет 1:50 или 1:100 соответственно. У однояйцевых близнецов этот риск составляет 1:3.

Эти данные также говорят о важной роли генетической предрасположенности к этому заболеванию. Определенную роль играют и факторы окружающей среды. Так, если люди из южного региона (южнее 37 параллели) переезжают в северный в возрасте до 15 лет, риск заболеваемости РС у них возрастает и становится таким же, как и у коренных жителей северного региона.

Предполагается, что ряд инфекционных возбудителей могут способствовать развитию этого аутоиммунного заболевания: вирусы кори, коревой краснухи, простого герпеса, гриппа.

В патогенезе рассеянного склероза ведущую роль играют IV и II типы механизмов гиперчувствительности. В результате развивается перваскулярное воспаление с участием аутореактивных Тх1, активированных макрофагов и аутоантител, специфичных к оновному белку миелина. Возникают очаги деструкции миелина, развивающееся воспаление повреждает аксоны. При остром процессе идет интенсивная продукция цитокинов, выявляются аутоантитела к пептидам основного белка миелина. У больных обнаруживаются аутореактивные Т-клетки, которые участвуют в формировании воспалительных очагов вдоль миелиновой оболочки нервных волокон. В цереброспинальной жидкости больных с активным процессом обнаруживаются активированные Т-лимфоциты, которые инфильтрируют мозговую ткань и вызывают образование характерных воспалительных очагов, разрушающих миелин. Так как функция миелина состоит в изоляции нервных волокон, то разрушение миелина приводит к многочисленным неврологическим нарушениям.

Экспериментальный аллергический энцефалит () имеет много общего с рассеянным склерозом. Экспериментальные модели индуцированных аутоиммунных заболеваний весьма информативны. Иммунизация мышей генетически чувствительных линий и других животных с помощью целого ряда различных тканеспецифических белков в сильных адъювантах приводит к возникновению аутоиммунных хаболеваний. То есть в этих моделях воспроизводится взаимодействие генетической предрасположенности и пусковых факторов окружающей среды, обладающих провоспалительными свойствами. Особенно яркой является модель ЭАЭ, в которой наблюдается отчетливая демиелинизация ЦНС, аналогичная таковой при рассеянном склерозе у человека. ЭАЭ может быть индуцирован путем иммунизации мышей чувствительных линий различными белками миелиновой оболочки или отдельными пептидами из этих белков, которые являются Т-клеточными эпитопами. В этих условиях начальный Т-клеточный ответ ограничен тем пептидом, которым проводилась иммунизация, однако со временем в результате эпитопного распространения в ответ включаются Т-лимфоциты, специфичные к другим эпитопам этого же белка и к эпитопам других белков миелиновой оболочки. В недавних исследованиях было продемонстрировано, что эффекторные Тх17-лимфоциты отвечают за большинство патологических проявлений в мышиной модели ЭАЭ.

ЭАЭ у мышей может быть также индуцирован нейротропным вирусом мышиного энцефалита Тейлера, который является природным патогеном для мышей. Повреждения, вызванные вирусом у этих мышей, в принципе могут быть вызваны либо эпитопным распространением после вызванного вирусом повреждения миелиновой оболочки, либо явлением молекулярной мимикрии. Однако активированные клоны Т-лимфоцитов являются теми же, что и те, которые активируются в результате эпитопного распространения после иммунизации миелиновыми белками или пептидами. Поэтому эпитопное распространение представляется более вероятным механизмом. Первыми активируются те аутореактивные клоны Т лимфоцитов, которые содержатся в наибольшем количестве среди популяции наивных Т-клеток.

В табл. 13 приведены основные аутоантигены и основные эффекторные компоненты аутоиммунного ответа, характерные для ряда аутоиммуных заболеваний человека.