Роль инфекции в возникновении аутоиммунных заболеваний

Срыву толерантности к собственным антигенам организма способствует не только генетическая предрасположенность, но и её комбинация с пусковыми факторами окружающей среды, среди которых важнейшими для большинства аутоиммунных заболеваний являются инфекции. При инфекциях активации иммунного ответа против собственных антигенов организма может способствовать целый ряд факторов. Инфекция может поражать либо сами клетки-мишени аутоиммунного процесса, либо другие ткани организма. Причиной возникновения и прогрессии аутоиммунной патологии могут являться самые разные инфекционные агенты: вирусы, бактерии, в том числе с внутриклеточным способом существования, а также внутриклеточные паразиты.

Большое количество исследований посвящено роли вирусов в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Наиболее изучена взаимосвязь с аутоиммунными заболеваниями вирусов герпеса простого, вируса Эпштейна-Барра, цитомегаловируса (ЦМВ), а также вируса гепатита В. Для всех этих вирусов характерна широкая распространенность инфицирования в человеческой популяции и хроническая персистенция в организме. Активация латентной вирусной инфекции и её переход в состояние ремиссии тесно взаимосвязаны с состоянием многих компонентов врожденной и адаптивной иммунных систем, в первую очередь антигенпредставляющих клеток, регуляторных Т-лимфоцитов и других составляющих периферической толерантности.

Установлено наличие связи латентной ЦМВ-инфекции с развитием аутоиммунного тиреоидита. Не вызывает сомнений роль вирусов в развитии некоторых обменных заболеваний аутоиммунной природы, например, сахарного диабета I типа вследствие краснухи при беременности, т.к. вирус краснухи вызывает поражение ткани поджелудочной железы у плода. Показано наличие высокой корреляции между носительством герпесвируса, ЦМВ и развитием аутоиммунного антифосфолипидного синдрома у женщин с невынашиванием беременности.

Причиной возникновения многих аутоиммунных заболеваний могут быть и бактериальные инфекции. Например, некоторые виды возбудителей кишечных инфекций и инфекций, передающихся половым путем (иерсинии, хламидии, гонококки), могут привести к поражениям суставов. Так, воспалительные поражения половых органов возбудителем Chlamydia trachomatis играют пусковую роль в возникновении болезни Рейтера, для которой характерно аутоиммунное поражение синовия суставов и конъюнктивы, развивающееся по III – иммунокомплексному типу механизмов гиперчувствительности. Ещё одним примером системных артритов, ассоциированных с бактериями, является болезнь Лайма, или клещевой боррелиоз, которая вызывается по крайней мере тремя видами бактерий родаBorrelia (B. burgdorferi, B. afzelii и B. garinii). В патогенезе аутоиммунных артритов при болезни Лайма участвуют аутореактивные Т-лимфоциты, аутоантитела и циркулирующие иммунные комплексы. Индукция аутоиммунного ответа обусловлена наличием перекрестно-реагирующих антигенов полипептидов жгутиков и липополисахаридов клеточных стенок бактерий и антигенов синовиальных оболочек.

Установлено несколько механизмов срыва естественной толерантности при инфекциях, которые ведут к возникновению аутоиммунных процессов.

В первую очередь срыв толерантности к собственным антигенам может происходить за счет перекрестного реагирования антигенов, или молекулярной мимикрии. Гипотеза молекулярной мимикрии постулирует, что инфекционный агент имеет антигенные детерминанты, сходные по строению с компонентами собственных тканей организма, поэтому иммунный ответ на инфекцию включает активацию лимфоцитов, которые реагируют как против антигенов бактерии или вируса, так и против сходных с ними по строению аутоантигенов. Другими словами, существует перекрёстная реактивность между антигенами инфекционного агента и собственными тканями организма, и перекрёстно-реагирующие антитела и/или Т-клетки инициируют затем аутоиммунное заболевание.

Молекулярная мимикрия – весьма распространенное явление, это было доказано в целом ряде исследований по изучению сходства первичных последовательностей ряда инфекционных агентов и белков человеческого организма. Данные о некоторых из них приведены в табл. 12.

Таблица 12. Сходство первичных аминокислотных последовательностей некоторых патогенов и человеческих белков

Считается, что молекулярная мимикрия участвует в индукции ревматизма: Streptococcus pyogenes группы А (β-гемолитический стрептококк группы А) вызывает синтез антител, которые реагируют с белком М стрептококка и с сердечной мышцей. Еще одним ярким примером является возникновение аутоиммунного поствакцинального энцефалита у некоторых людей после проведения им вакцинации против бешенства. Так как один из пептидов основного белка миелина имеет участок, высоко гомологичный пептиду Р3 вируса кори, то одним из редких осложнений вакцинации против кори является аутоиммунное поражение миелиновой оболочки, которое может послужить пусковым механизмом возникновения рассеянного склероза.

Компьютерный анализ показал наличие гомологичных последовательностей между основным белком миелина и большим числом пептидов, полученных из вирусов человека и животных, включая вирусы гриппа, полиомы, аденовирусы, вирусы полиомиелита, Эпштейна-Барра и гапатита В. Особенно высокая степень гомологии обнаружена между белком одним из ферментов вируса гепатита В и основным белком миелина. Кроликов иммунизировали эти пептидом из вируса гепатита В, и в результате у них был обнаружен синтез антител и пролиферация Т-лимфоцитов, которые перекрестно реагировали с основным белком миелина.

Эти данные показывают, что инфицирование определенными вирусами, экспрессирующими эпитопы, обладающие молекулярной мимикрией к собственным секвестрированным антигенам, таким как основной белок миелина, может индуцировать аутоиммунный ответ к этим компонентам. Чувствительность к такому типу аутоиммунных реакций может также зависеть от МНС-гаплотипа индивидуума, так как определенные молекулы МНС I и II класса могут более эффективно представлять гомологичные пептиды патогенов, вызывая активацию аутореактивных Т-лимфоцитов.

Другим механизмом, способствующим индукции аутоиммунных процессов при инфекции, в первую очередь вирусной, является неадекватная экспрессия молекул МНС I класса на инфицированных клетках, что может привести к активации аутореактивных клонов Т-лимфоцитов. Показано, что у здоровых людей на β-клетках поджелудочной железы белки МНС I класса почти не экспрессируются, в то время как у больных инсулинозависимым диабетом обнаружен высокий уровень экспрессии этих белков. Установлено также, что вирусная инфекция может вызвать локальный воспалительный ответ в пораженном органе, приводящий к повышению продукции IFN-γ, который в свою очередь стимулирует экспрессию молекул МНС на β-клетках поджелудочной железы.

В настоящее время считается также, что в результате инфекционного процесса возникает повреждение тканей определённого органа, это в свою очередь приводит к нарушению толерантности части аутореактивных лимфоцитов и возникает аутоиммунный ответ, который продолжается даже после элиминации патогена. Объяснением этому может служить феномен «эпитопного распространения», являющийся общим для аутоиммунных заболеваний различной этиологии. Эпитоп – это одна из антигенных детерминант данного антигена, которая распознаётся клонально-специфическими антителами или Т-лимфоцитами. У животных некоторых чувствительных линий можно индуцировать аутоиммунное заболевание, вводя им определённый аутоантиген, при этом возникает иммунный ответ не только к этому антигену, но и к другим антигенам этой же ткани. Обычно первоначально иммунный ответ ограничен эпитопами, присутствующими в иммуногене, впоследствии, однако, при повреждении тканей высвобождаются тканеспецифические собственные антигены, которые в норме не содержатся в таких больших количествах. Эти аутоантигены могут вызвать активацию тех клонов лимфоцитов, которые специфичны уже к другим эпитопам данного белка или ткани. По аналогии, если вирусная инфекция поражает какой-то определённый орган и вызывает существенные повреждения ткани, это может вызвать распространение иммунного ответа с эпитопов вируса на эпитопы собственной ткани, и поэтому происходит переход антивирусного иммунного ответа в аутоиммунный. Таким образом, индуцированное вирусной инфекцией эпитопное распространение, по-видимому, является очень важным фактором развития дальнейшего хронического аутоиммунного деструктивного процесса.

У некоторых людей иммунный ответ против инфекции заканчивается после элиминации патогена, вслед за этим заканчивается и возникший в результате эпитопного распространения ответ против собственных антигенов инфицированной ткани (аутоиммунный компонент инфекционного заболевания). У других же людей (генетически предрасположенных, например) даже после окончания иммунного ответа против элиминированного патогена аутоиммунный ответ против собственных тканей продолжается и прогрессирует. У них аутоиммунный компонент инфекционного заболевания перерастает в истинное аутоиммунное заболевание, продолжающееся и после удаления триггерного фактора.

Эпитопное распространение, по-видимому, лежит в основе патогенеза гемолитической анемии, возникшей при инфицировании некоторых людей бактерией Mycoplasma pulmonis. Антитела против этого патогена, относящееся к IgM, могут присоединяться как к собственным полисахаридам бактерий, так и к структурно похожим олигосахаридам антигена I эритроцитов, вызывая их комплементзависимый лизис. Таким образом происходит эпитопное распространение антительного ответа с бактериального компонента на структурно похожий компонент собственных клеток организма.

Механизм эпитопного распространения, скорее всего, участвует в патогенезе экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ) у мышей, вызванного вирусом мышиного энцефаломиелита Тейлера (Theiler), который является природным патогеном для мышей. Повреждения, вызванные вирусом у этих мышей, приводят в результате эпитопного распространения к активации клонов, аутореактивных к протеолипидам миелиновой оболочки. Именно эти клоны активируются при индукции ЭАЭ в результате иммунизации мышей миелиновыми белками или пептидами в результате эпитопного распространения без участия вируса.

Ещё одним механизмом, способствующим возникновению аутоиммунных заболеваний при инфекциях, является поликлональная активация лимфоцитов.