Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда – это наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение синтеза компонента VIII фактора свертывания – фактора Виллебранда (VIII:ФВ), или ристоцетин-кофактора. Поскольку VIII:ФВ участвует в реакциях сосудисто-тромбоцитарного взаимодействия, его дефицит обуславливает вторичную дисфункцию тромбоцитов. Наследование заболевания аутосомно-доминантное. Тип кровоточивости смешанный в результате двойного дефекта в системе гемостаза.

Клиника. Обычно заболевание проявляется в младшем школьном возрасте. Больше характерны экхимозы, кровотечения из слизистых оболочек. При выраженном снижении концентрации VIII:ФВ (ниже 4-5%) появляются гематомы. Гемартрозы крайне редки.

Лабораторные данные. Увеличена длительность кровотечения, а в тяжелых случаях и время свертывания. Снижена адгезия тромбоцитов к стеклу и коллагену, снижена ристомицин-агрегация при сохраненной реакции на другие индукторы, в том числе гемолизат. По тестам, характеризующим внутренний механизм свертывания, определяется гипокоагуляция.

Лечение. Основной метод – заместительная терапия (криопреципитат, свежезамороженная плазма). В легких случаях используют S-аминокапроновую кислоту. При маточных кровотечениях эффективны синтетические противозачаточные гормональные препараты.

Геморрагический васкулит

Геморрагический васкулит (ГВ) – это заболевание, в основе которого лежит микротромбоваскулит иммунокомплексного генеза, при котором преимущественно поражаются сосуды кожи, суставов, брыжейки, слизистой оболочки кишечника, почек. Геморрагический васкулит как синдромокомплекс описан в 19 веке Шенлейном, а затем Генох показал связь этого заболевания с абдоминальными и почечными проявлениями. ГВ наблюдается наиболее часто у детей от 2 до 8 лет, чаще болеют мальчики. Частота ГВ у детей до 14 лет составляет 0,25 на 100.000 детей.

Патогенез. В настоящее время установлено, что геморрагический васкулит относится к классическим иммунокомплексным заболеваниям, т.е. в основе его лежит III тип иммунопатологических реакций по Gell, Coombs. Иммунные комплексы постоянно образуются и в здоровом организме при эквимолярном соотношении антигена и антитела, однако они элиминируются из кровотока фагоцитирующими клетками. Растворимые циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) возникают в условиях преобладания антигена или недостатка антителообразования. ЦИК, которые не подвергаются фагоцитозу, активируют комплемент, дезорганизуют сосудистую стенку, ведут к развитию микротромбоваскулита. Подобные нарушения у детей могут возникать под влиянием провоцирующих факторов – инфекций, охлаждения, ожогов, прививок и др. Повреждение сосудистой стенки приводит к активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и к запуску свертывания по внутреннему механизму. При этом выявляются следующие нарушения в системе гемостаза:

1) значительная активация тромбоцитов, повышение их агрегационной функции;

2) выраженная гиперкоагуляция, снижение антитромбина III, что вместе с повышением белков острой фазы приводит к гепаринорезистентности;

3) в тяжелых случаях – тромбинемия, которая может быть выявлена паракоагуляционными тестами;

4) при всех формах ГВ – повышение уровня фактора Виллебранда, отражающее тяжесть и распространенность поражения эндотелия сосудов – основного места синтеза этого белка;

5) депрессия фибринолиза.

Синдром множественного тромбирования микрососудов при ГВ сходен с 1 фазой ДВС-синдрома. Однако геморрагический синдром при ГВ является следствием некротических изменений и дезорганизации сосудистой стенки, а не тромбоцитопении и коагулопатии потребления, как при ДВС-синдроме.

Классификация. Выделяют висцеральную (наличие почечного или абдоминального синдрома) и невисцеральную (кожный, суставной синдром) формы ГВ. Фазы – активная и стихания, течение – острое (1,5-2 месяца), подострое (2-6 месяцев), хроническое рецидивирующее (более 6 месяцев), степени тяжести – легкая, средней тяжести, тяжелая.

Клиника. Заболеванию обычно предшествуют вирусные инфекции, аллергические реакции, вакцинация, переохлаждение. Нередко ГВ развивается на фоне очагов хронической инфекции (синусит, тонзиллит, кариес). Начало болезни обычно острое. При этом выделяют 4 основных синдрома: кожный, суставной, абдоминальный и почечный. Наличие только кожного и суставного синдрома свидетельствует о более легком течении заболевания, присоединение абдоминального и почечного – о тяжелом. Крайне редко встречаются молниеносные формы, в основе которых лежит антителоориентированный цитолиз (II тип реакций по Gell, Coombs). Эти формы дают высокую летальность, требуют интенсивной терапии.

Кожный синдром – возникает чаще всего, патогномоничен и помогает поставить диагноз. Кожный синдром характеризуется множественными относительно мономорфными, симметричными папулезно-геморрагическими высыпаниями. Сыпь имеет «излюбленную локализацию» и располагается на разгибательных поверхностях конечностей, на ягодицах, вокруг суставов. Крайне редко сыпь выявляется на лице, на ладонях и подошвах. Элементы могут иметь тенденцию к слиянию, оставляют после себя остаточную пигментацию. Особенностью кожного синдрома при ГВ является то, что без него практически невозможно поставить диагноз данного заболевания.

Рисунок №10. Высыпания на ягодицах при геморрагическом васкулите.

Рисунок №11. Папулезно-геморрагическая сыпь при геморрагическом васкулите.

Суставной синдром – второй по частоте, возникает обычно одновременно с кожным. Характеризуется возникновением летучих болей в крупных суставах. Чаще поражаются голеностопные, затем коленные, локтевые суставы. В выраженных случаях выявляется припухлость, сглаженность контуров сустава. Определяется внутрисуставное и периартикулярное воспаление. Обычно синдром купируется за 3-6 дней, не оставляя последствий.

Абдоминальный синдром у детей возникает чаще, чем у взрослых. Появляется обычно позже кожного, но иногда ГВ дебютирует болями в животе, что значительно затрудняет диагностику. Абдоминальный синдром проявляется болями в животе различной интенсивности, симптомами диспепсии. Возможно возникновение кишечного кровотечения. Синдром обусловлен стазами, тромбозами и некрозами слизистой оболочки кишечника с последующей экссудацией, геморрагиями, спазмом гладкой мускулатуры отдельных сегментов и нарушением моторики. Если абдоминальный синдром имитирует «острый живот», ребенка могут прооперировать, чаще всего по поводу острого аппендицита. При этом выявляются катаральные изменения со стороны червеобразного отростка. Тем не менее, наличие абдоминального синдрома требует постоянного наблюдения хирурга для исключения инвагинации и некроза части тонкой кишки, которые могут привести к перитониту. Продолжительность синдрома от нескольких часов до нескольких суток, может быть волнообразное течение.

Почечный синдром наиболее прогностически неблагоприятный, т.к. может привести к почечной недостаточности. Протекает синдром по типу нефрита, наиболее часто встречается гематурический вариант (макро- или микрогематурия без нарушения функции почек). Экстраренальные проявления, в частности, артериальная гипертензия, достаточно редки. Возможно развитие нефротического синдрома (выраженная протеинурия, цилиндрурия, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия). Изменения со стороны почек появляются, как правило, через 2-3 недели от начала высыпаний, поэтому при ГВ необходимо следить за внешними изменениями и анализами мочи.

Лабораторные данные. В клиническом анализе крови изменений обычно нет. При абдоминальном синдроме выявляются признаки воспаления, при кишечном кровотечении – постгеморрагическая анемия. Изменения определяются на уровне более чувствительных тестов – ГАТ (выявляется активация тромбоцитов), АЧТВ, МКТ (выявляется гиперкоагуляция). Положительны паракоагуляционные тесты, свидетельствующие о тромбинемии (ЭТ, ОФТ), ТСС. Увеличен уровень фактора Виллебранда.

Осложнения – инвагинация, перфорация кишечника, перитонит, хронический гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность.

Лечение. Дети с любой формой ГВ должны быть госпитализированы. Режим постельный. Диета гипоаллергенная, т.к. возможны рецидивы кожных высыпаний после нарушений диеты. При отсутствии очагов хронической инфекции необходимо избегать назначения антибиотиков и сульфаниламидных препаратов. Неоправдано применение рутина, викасола, хлорида кальция, антигистаминных препаратов. Противопоказано применение фибриногена, криопреципитата, сухой плазмы, ингибиторов протеаз, аминокапроновой кислоты. Это усиливает тромбогенный сдвиг, вызывает депрессию фибринолиза. Глюкокортикоиды также усиливают гиперкоагуляцию, вызывают депрессию фибринолиза. Однако гормональная терапия используется при молниеносных формах (15-20 мг/кг парентерально), при нефротическом синдроме, тяжелом абдоминальном синдроме, при волнообразном течении кожной пурпуры или при наличии распространенных высыпаний с буллезными, некротическими элементами (2 мг/кг per os с постепенной отменой).

Базисный метод лечения ГВ – это комплексная антитромботическая терапия, которая включает дезагреганты, гепарин при висцеральных формах и активаторы фибринолиза непрямого действия.

Дезагреганты. Дипиридамол (курантил) – суточная доза 2-4 мг/кг в сутки за 4-6 приемов, т.к. достаточно быстро исчезает из кровотока. Трентал (пентоксифиллин, агапурин) – суточная доза 3-5 мг/кг. Разовая доза 0,1 х 3 раза в сутки перорально или 0,1 в 250 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 90-180 минут. Индометацин (метиндол) – суточная доза 2-4 мг/кг. Нежелательно длительное применение препарата из-за побочного действия на желудочно-кишечный тракт и почки. Дезагреганты назначают всем больным. Рекомендуется сочетанное применение 2 препаратов.

Гепарин. Показания к применению: 1) наличие рецидивирующей сливной кожной сыпи, особенно с язвенно-некротическими элементами, абдоминальный и почечный синдром, 2) гиперкоагуляция по МКТ, 3) положительные паракоагуляционные тесты и ТСС. Начальная доза гепарина 200-400 Ед/кг. Низкие дозы часто не дают должного эффекта из-за гепаринорезистентности в связи со связыванием гепарина в кровотоке с белками острой фазы (фибриноген, СРБ), а при тяжелом течении заболевания – из-за снижения уровня антитромбина III. Препарат вводится подкожно 4-6 раз в сутки через строго равные интервалы времени или внутривенно капельно на изотоническом растворе хлорида натрия. Наиболее эффективно введение через аппараты типа «Инфузоматор» с расчетом дозы на каждый час. Гепаринотерапию проводят под контролем времени свертывания венозной крови (должно увеличиваться в 1,5-2 раза по сравнению с нормой). При необходимости дозу увеличивают на 100 Ед/кг в сутки. Неэффективность даже высоких доз гепарина требует применения плазмафереза, трансфузий свежезамороженной плазмы (источник антитромбина III).

С целью активации фибринолиза используют никотиновую кислоту и ее производные (теоникол, компламин).

Антитромботическая терапия абсолютно показана и при наличии кишечного кровотечения или гематурии.

Комплексное лечение не влияет на иммунокомплексный процесс, а смягчает основное его проявление – множественное тромбирование сосудов, гипоксию, дезорганизацию сосудистой стенки, что, в конечном счете, приводит к благоприятному исходу заболевания у большинства детей.